循证证据信心之选——非含钙磷结合剂走上前台
2018-04-10 CMT 中国医学论坛报
从DOPPS研究到改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，再到慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD）管理指南，血磷升高、矿物质及骨代谢异常、血管钙化等一系列问题逐渐得到广泛肾科学者的重视，其中血磷升高是引爆CKD-MBD的导火线，是血管钙化的始动因素。
从DOPPS研究到改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，再到慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD）管理指南，血磷升高、矿物质及骨代谢异常、血管钙化等一系列问题逐渐得到广泛肾科学者的重视，其中血磷升高是引爆CKD-MBD的导火线，是血管钙化的始动因素。根据KDIGO指南，要求CKD 1-5期患者血磷需要严格控制在1.45 mmol/L以下，对于CKD 5D期患者血磷控制需尽量达标。除了低磷饮食和保证每周3次血液透析外，血磷主要来源于蛋白质，通过限制蛋白质摄入控制血磷，会导致肌量的下降以及营养失衡，最终会抵消血磷下降所带来的获益。而规律的血液透析或腹膜透析患者体内的磷仍然是正平衡状态，通过增加血液透析灌流频率或增加透析频率等手段来降磷，对患者来说花费较大、耗费时间较长且效果不明显，需要联合服用磷结合剂来降磷治疗。
目前，利用各种磷结合剂抑制肠道磷吸收已成为治疗高磷血症的主要措施。随着研究的不断深入及药物研发的不断进展，临床中出现了不同种类的磷结合剂。最早使用的含铝磷结合剂，因摄入过量的铝可引起软骨病及认知功能损害，现临床已很少使用；含镁磷结合剂能有效降磷，然而长期使用会发生高镁血症，限制了其临床使用；含铁磷结合剂由于可能增强铝吸收、引起潜在的铁超负荷，其耐受性还有待进一步证实。因此，目前临床常见的磷结合剂包括含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙）、非含钙磷结合剂碳酸镧（LaC）及碳酸司维拉姆。
近年来多项证据明确显示含钙磷结合剂对CKD患者临床结局会产生不良影响，不仅增加患者死亡风险，还可加剧患者血管钙化进展。因此，2017版CKD-MBD指南4.1.6建议扩大了2009版指南4.1.5建议中“限制含钙磷结合剂的使用”的人群范围，新指南不仅在特定人群中进行限制，并扩展到“CKD G3a-5D期接受磷结合剂治疗的成年患者”。基于此，本文结合10年权威研究评价LaC的安全性和疗效，为临床选择磷结合剂提供有力依据。当前，非含钙磷结合剂已走上前台。
一、LaC的安全性研究分析
LaC自2005年在美国上市后，距今已上市13年。2016年底， ALASTAIR J HUTCHISON等发表了关于LaC上市后10年安全性数据的系统综述，全面阐述了LaC的安全特性。LaC 10年安全性研究发现，尚无证据表明LaC会造成蓄积或毒性，LaC长期治疗（≥6年），患者无肝酶或胆红素临床相关变化，对肝脏无毒性。且LaC不穿过完整的血脑屏障，不会造成认知损伤；在世界范围内暴露人年数超过85万，并无证据表明LaC与终末期肾脏病（ESRD）患者不良结局相关。
（1）LaC生物利用度低，经肾排泄极少
LaC的重要目标特征是低胃肠吸收和低血浆水平。对健康个体进行Ⅰ期研究显示，单次口服1000 mg剂量LaC后，镧的绝对生物利用度非常低（平均值±SD：0.00127±0.0008%）。且鉴于镧的非肾清除特性，肾功受损患者比健康个体更不容易发生镧的系统性蓄积。
（2）镧不同于铝，不具有骨蓄积和毒性
现已知铝对骨骼健康具有病理生理影响，因此骨是LaC安全性评价的关键器官之一。一项Ⅲ期开放式研究比较了LaC和碳酸钙对ESRD患者肾病进展的影响。碳酸钙组中20%患者发展为无力性骨病，而LaC组仅3%。另一项为期2年的开放式研究也证实了，与维持此前磷结合剂治疗组相比，LaC组中的症状改善或无改变的患者比例高于磷结合剂组，分别表现为骨活化率（66.7% vs 55.0%），骨形成率（74.2% vs 57.1%）和骨量（84.4% vs 62.5%）。这些研究均证实，LaC与铝不同，不可能在骨中蓄积到临床相关性水平，并且不伴有骨毒性。
（3）LaC长期治疗，不会带来肝毒性
镧主要通过肝胆途径排泄。Hutchison等对接受LaC治疗的ESRD患者和遵循总治疗持续时间长达6年的2项延伸研究的患者中（n=93）的肝脏生化检验和肝脏相关不良事件（AE）分析。长期治疗期间观察到的转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶的变化极其微小，且与之前试验中的报告相似。尚无证据表明肝脏相关AE发生率或严重性会随治疗持续时间增加而增加，且在接受LaC治疗长达6 年的患者中未出现新型肝脏相关不良事件。
（4）LaC不在胃肠道蓄积
LaC在胃肠道中与磷酸盐形成不溶性络合物，但安全性药理学研究显示，在LaC剂量高达临床剂量的13倍时（3000 mg/d），该品对胃排空、肠转送时间或阿司匹林诱导胃损伤等的影响没有临床意义。Hutchison等的接受长期LaC单药治疗长达6年患者的安全性数据中指出，大多数治疗相关的不良反应与胃肠道（主要是轻度/中度恶心、腹泻和肥胖）有关，并与用其他磷结合剂观察到的结果一致。目前尚无具有临床意义的证据证明LaC会在胃肠道蓄积。
（5）LaC不能穿过完整血脑屏障
由于镧不能穿过完整血脑屏障 （BBB），因此被用作评估BBB完整性的示踪剂。一项为期2年的开放式研究发现，尚无证据表明随机分配到LaC或“标准”磷结合剂治疗的 ESRD 患者在认知衰退率方面存在差异。并且至今尚未找到表明镧可穿过完整的BBB的证据存在。
（6）未发现Lac对造血系统具有不良影响
Hutchison等的接受长期LaC单药治疗长达6年的患者的安全性数据显示，Lac对患者的血液系统各项指标没有不良影响。
（7）LaC耐受性良好，患者存活率更高
SPD405-404 观察性研究的中期结果表明，5年随访的存活期中值分别是：接受LaC治疗的患者为 51.6 个月（95% CI：49.1，54.2），接受其他磷结合剂治疗的患者为48.9个月（95% CI：47.3，50.5），以及未使用LaC的患者为40.3个月，且接受LaC治疗的患者骨折发生率最低。LaC治疗患者存活率最高，因此，LaC是一种耐受良好的磷结合剂。
二、LaC对非透析患者的安全性及疗效评价
LaC在非透析患者中具有良好的安全性和有效性。一项纳入9篇研究，共534例患者的Meta分析结果提示， LaC可显着降低基线高磷血症患者的血磷水平，但对基线血磷水平正常的患者没有影响，同时可显着降低钙磷乘积水平；与含钙磷结合剂相比， LaC可显着降低全段甲状旁腺激素（iPTH）和成纤维细胞生长因子23（FGF-23）水平，高钙血症发生率显着降低，不良事件与安慰剂、含钙磷结合剂和司维拉姆相比均无显着差异。对于CKD早期非透析患者，其血磷水平受肾功能、磷摄入量和PTH水平等多种因素影响，进行早期干预可预防心血管事件发生并延缓肾功能衰退。已有药物经济学研究结果显示，与含钙磷结合剂相比， LaC在透析前CKD患者中具有成本效果优势。
三、LaC对血透患者的安全性及疗效评价
对于维持性血液透析患者服用LaC及传统磷结合剂的研究表明，LaC相较于传统磷结合剂能明显延缓冠状动脉及腹主动脉钙化进程，可以有效延缓维持性血液透析患者血管钙化。LaC与传统磷结合剂相比较，其引起消化系统不良事件如恶心、呕吐、腹泻、便秘的发生率无差异，具有相似的安全性。LaC能有效治疗ESRD血液透析患者高磷血症。可降低钙磷乘积，对血钙水平无明显影响，高钙血症的发生明显少于传统含钙磷结合剂。患者能较好地耐受LaC的治疗。在长达半年和2年的长期观察中，没有发现血中LaC离子持续蓄积，这可能与LaC主要经肠道和胆道排泄有关。安全性方面，与LaC组用药有关的不良反应主要是胃肠道反应，表现为恶心、呕吐，不良反应与含钙磷结合剂无明显差异。
四、小结
高磷血症是CKD尤其是ESRD中的重要问题，发生率高，控制不理想。除饮食控制和透析外，各种磷结合剂已成为治疗高磷血症的主要措施。LaC自2005年在美国上市至今已十几年，在各种磷结合剂中，显示出很高的磷结合力，安全性良好，性价比及临床依从性好，是临床中较为理想的磷结合剂。
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认真学习.不断进步.把经验分享给同好.点赞了!
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