杨田教授：2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》更新要点解读，聚焦免疫靶向联合治疗

中国临床肿瘤学会（CSCO）在上海隆重举行新闻发布会，正式发布2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》（以下简称《指南》）。这是继2018年发布上版指南后，CSCO发布的最新版指南。特别邀请到海军军医大学第三附属医院的杨田教授就最新版《指南》更新要点进行解读，并就免疫联合靶向治疗在肝癌中的相关研究进展和临床应用进行专访。

杨田，副主任医师、副教授、硕士生导师，上海海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆外科副主任医师，美国纽约西奈山医院器官移植中心和肝脏外科高级临床访问学者，国际肝胆胰协会（IHPBA）学术委员会委员，亚太肝胆胰协会（A-PHPBA）学术委员会委员，国际肝胆胰协会中国分会（CCIHPBA）总秘书，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会委员，中国医师协会器官移植医师分会器官捐赠专业委员会委员，中国医师协会外科医师分会专业信息传播和教育工作委员会委员，全国卫生产业企业管理协会模拟医学分会理事，中华消化外科菁英荟肝脏学组委员。

2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》更新要点

近两年，肝癌临床研究成果凸显，尤以内科治疗领域发展更为迅速。2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》也与时俱进，吸纳了最新的循证医学进展，更新创新治疗理念，以求更好地指导广大医生的临床实践，促进患者获益最大化。

肝癌是一个需要多学科参与治疗的疾病，多学科诊疗模式（MDT）是目前癌症领域国际公认的诊疗模式，可有效帮助肝癌患者选择最适合的治疗方案，实现个体化综合治疗，这也是此次指南更新的亮点之一。

在外科治疗领域，微创化治疗和转化切除备受关注。对于小于三段的小肝切除和肝脏边缘肿瘤，推荐进行腹腔镜肝切除。对于Ⅱb~Ⅲ期肝癌，新增术前新辅助治疗（诱导治疗）至肿瘤缩小降期后再行切除术的Ⅲ级专家推荐，以期降低术后复发率，延长患者的生存时间。

在肝癌的系统治疗上，近年来靶向药物和免疫治疗药物如雨后春笋般出现，尤以免疫联合治疗备受瞩目。此次《指南》在一线治疗和二线治疗领域新增了多个靶向、免疫新药以及联合治疗方案，其中基于IMbrave150研究的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗免疫联合治疗方案（T+A）成为一线治疗Ⅰ级专家推荐（1A类证据）。

此外，新版指南还调整了术后辅助治疗领域的免疫治疗；对介入、放疗和消融领域也有相应的适应证扩展及更新；肝炎相关性肝癌的抗病毒治疗在此次更新中也进行了修订。

勇敢者的研究——IMbrave150研究当之无愧为1A类证据

在新版《指南》中，晚期肝癌一线和二线系统治疗更新较大，有3个免疫联合靶向治疗方案写入一线治疗，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A”方案、仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，后两个方案均是III级推荐，而“T+A”方案为最高级别的I级推荐。

CSCO《指南》对于证据等级的推荐有着严格的要求，而基于随机对照研究（RCT），特别是全球、多中心、设计严谨的Ⅲ期临床试验，在推荐等级上较为认可。对于循证医学证据的认可，可遵循一个规律，即是否发表在非常高级的医学杂志上，接受国际专家的把关与认可。发表在《新英格兰医学杂志》上的IMbrave150研究便是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，达到了Ⅰ级推荐的水准。

“IMbrave”，我更愿意读作“I’m brave （我很勇敢）”，这确实是一项很勇敢的研究。该研究采用了双终点，即总生存时间（OS）和无进展生存（PFS）为主要研究终点。最后的研究结果也非常令人惊喜，两个主要终点都达到了预设值，取得了阳性结果。在全球人群中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组的中位OS较索拉非尼组显着延长，为未达到vs 13.2个月（P=0.0006），降低了42%的死亡风险（HR 0.58）；中位PFS分别为6.8个月和4.3个月，疾病进展或死亡风险显着降低41%；按mRECIST标准评价的ORR分别为33%和13%。而在中国人群中，中位OS分别为未达到和11.4个月，死亡风险降低56%；中位PFS分别为5.7个月和3.2个月，疾病进展或死亡风险降低40%。按mRECIST标准评价的ORR分别为30%和8%。正是基于如此优异的研究结果，在新版《指南》中“T+A”方案被作为Ⅰ级推荐。

有效又安全，“T+A”方案1+1>2

在临床工作中，对于晚期不可切除肝癌系统治疗联合方案的选择，我更倾向于1+1>2的治疗方案。免疫和免疫药物之间的联合，或者免疫与靶向药物的联合，甚至免疫与化疗药物联合的相关研究非常多，在临床实践如何进行选择，我主要基于以下几点考虑：

第一是患者一般身体状况，例如患者能否耐受、体力状态分级如何、肝功能怎样，能否耐受不同药物的组合。

第二要考虑药物的副作用。众所周知，诸如索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物副作用相对较大，而免疫治疗药物相对较为安全。在使用联合治疗方案时，组合药物的毒副作用需要充分考虑，特别是3级以上的严重副作用。而“T+A”方案根据其研究结果显示，整体副作用发生比例较低，甚至较单药索拉非尼副作用要小，是一个较为安全的组合。

免疫联合靶向治疗引领肝癌治疗新征程

因肝癌恶性程度非常高，所以治疗极为复杂，需进行个体化综合治疗。由于临床就诊的肝癌患者多为晚期，肿瘤多发且肿块较大，多伴有血管侵犯，是肝癌的高危复发人群。在晚期肝癌的治疗上，我个人更倾向于介入和免疫治疗的联合。如果患者能够耐受，可再联合靶向治疗，即局部治疗加全身治疗。

免疫治疗和靶向治疗的联合或可用于高危患者的术后预防性辅助治疗。最近，我们正在进行一项术后生物标志物的随访研究，初步研究结果显示术后第一次随访时AFP未实现完全应答的患者，约90%在术后2年的随访时间内可出现复发病灶，提示根治性肝切除术后仍存在残留癌细胞。虽然国内外目前没有普遍公认的抗复发治疗方案，包括术后预防性介入，但免疫和靶向药物的联合在术后恢复较好的患者中进行提前干预已观察到一定的疗效。

目前相关的RCT研究非常多，包括多中心、随机、开放标签的III期研究——IMbrave 050研究便是探索“T+A”方案辅助治疗对比主动监测在手术切除或消融后复发风险高的肝癌患者中的疗效。倘若该项研究得出阳性结果，将对临床实践产生巨大的改变。

在术前新辅助治疗上，今年的ASCO大会也有一项来自美国MD安德森癌症中心的研究，旨在探索靶向药物与免疫治疗药物联合用于术前的安全性和疗效。在Ⅱ期研究结果中，20%以上的患者达到病理学完全缓解（pCR），这是一个非常值得探索的领域。

对于肝癌的新辅助治疗，我个人较为谨慎。免疫治疗相对于靶向药物副作用更小，安全性更高，在不影响手术的前提下，尝试免疫单药治疗也是一个很好的方向。