PNAS:女娃体内长出睾丸组织?一个基因突变竟实现不手术即“变性”!

2020-06-11 转化医学网 转化医学网

性别发育异常(DSD),又名“两性畸形”,一般都是先天性遗传。

性别发育异常(DSD),又名“两性畸形”,一般都是先天性遗传。患者出生时生殖器异常,发病率为1-3‰。可谓是雌雄难辨,万里挑一。男孩女孩的性染色体通常各对应着XY和XX,但具有XX染色体(通常是女性)的人可能具有睾丸组织,而不是卵巢,或者是混合了两者的性腺。

  2019年暑假,宁波大学医学院附属医院小儿泌尿外科主任何建华碰到了1岁多的妮妮(化名)。一开始,父母以为妮妮是女孩,再给孩子洗澡时无意间摸到两个两个“蛋蛋”,吓了一跳立马带他去做检查。结果被告知,妮妮是男孩。

  近日,英国弗朗西斯·克里克研究所,达喀尔巴斯德研究所(Institut Pasteur)及其临床合作者的研究人员在发表于《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中,已经确定了具有女性染色体的人睾丸组织发育的原因。通过分析78位患有“性别发育差异”的儿童的DNA,他们发现9%的突变影响了WT1基因的特定部分,它有着影响睾丸和卵巢的双向功能。早期对WT1基因进行预防,或可阻止人类性别逆转。


  研究人员关注的是一部分没有男性生殖器官通常需要的Y染色体基因(SRY)的这种罕见病患者。他们利用人类细胞培养物发现,这些变化干扰了促进男性睾丸或女性卵巢形成之间的微妙平衡。这种失衡抑制了对卵巢发育很重要的蛋白质(β-CATENIN),导致平衡发生转移,有利于睾丸组织的发育。
  他们对小鼠进行实验,改变了它们的WT1基因,来模仿人的基因突变。当这种突变被引入具有XX染色体的小鼠中时,这些X染色体通常以雌性发育,它们会形成雄性发育的迹象。
  WT1基因对于睾丸的发育非常重要。但同时它在卵巢的发育中也起着至关重要的作用。它具有双重功能,可以制造一种蛋白质,其蛋白质的某些部分有助于男性,而其他蛋白质则有助于女性的发育。即使染色体是雄性或雌性,这两种功能之间的平衡的微小变化也会改变性器官的发育方式。
  研究人员表示,通常很难理解这些差异在人体内是如何发展的,因为这些变化发生在发育的早期。到诊断出它们时(通常在出生后很早),研究它们就为时已晚。在小鼠中重建突变使他们有机会证明WT1基因的突变会导致这些差异,并了解它们为何以及如何发生。了解造成性别差异的根本原因,可以使人们更容易发现难以诊断的疾病,并帮助家庭和医生做出更明智的治疗和管理决定。他们将继续研究WT1基因在性发育中的作用,同时考虑到其遗传性,可以在更早期做出一定的预防措施。
  参考:

【1】http://news.cnnb.com.cn/system/2019/10/09/030091092.shtml

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-06-genetic-difference-sexual-uncovered.html

【3】Caroline Eozenou el al., "Testis formation in XX individuals resulting from novel pathogenic variants in Wilms' tumor 1 (WT1) gene," PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1921676117

 

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