学术盘点 | 2025年代谢相关脂肪性肝病研究进展

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2025年，代谢相关脂肪性肝病领域在流行病学、发病机制、诊疗技术创新与药物研发等方面取得跨越式发展。值此之际，肝胆相照平台特邀南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授，系统梳理本年度该领域的标志性成果，并对2026年发展趋势进行深度展望与解读。

01 流行病学：全球高患病率与疾病负担

全球范围内的流行病学研究揭示了脂肪性肝病的疾病负担与人群特征。一项纳入44项研究、超1100万人的荟萃分析显示，全球成人脂肪性肝病（SLD）总体患病率为37.5%（95% CI: 31.4%-44.1%）。其中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）为33.6%，代谢功能障碍与酒精相关肝病（MetALD）为4.1%，酒精相关性肝病（ALD）为2.2%。

值得关注的是，特定高危人群中的患病率显著升高：2型糖尿病患者中SLD患病率高达70.2%；超重/肥胖人群患病率为70.7%，揭示代谢紊乱是SLD的核心驱动因素。此外，非肥胖人群中的患病率仍达20.1%，提示“瘦型”SLD不容忽视。在有饮酒史的人群中，SLD总体患病率高达63%-77%，其中ALD患者病情更重，约25%已进展至显著肝纤维化^[1]。

02 诊断标准多元化：超越传统指标的综合评估

临床评估正逐步超越以体质量指数（BMI）、肝功能指标等为主的传统指标。多项研究显示，甘油三酯-葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）在预测MASLD及肝纤维化方面表现显著优于传统BMI、腰围等指标，可作为高效、易推广的临床筛查工具^[2]。同时，脂肪分布取代单纯脂肪总量，成为疾病评估的关键，其中内脏脂肪沉积对肝脏及心血管系统的危害得到进一步确认。

无创诊断技术也在持续进展，二维超声衰减成像（ATI）确立了脂肪变性分级阈值（aS0-S3），识别显著脂肪变性的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）>0.86，展现出可靠的诊断性能^[3]。

此外，磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）相对降低≥58%和cT1（降低≥80ms），被证实为预测代谢相关脂肪性肝炎（MASH）组织学消退的最佳阈值，为治疗反应监测与临床随访提供了量化工具^[4]。

03 临床分型精准化：基于病理生理的个体化导向

基于大规模人群队列和组学研究，MASLD已被识别出两种主要亚型，具有不同的病理生理和临床结局^{[5, 6]}。未来临床诊疗需据此实施个体化策略：全身型患者应重点评估心血管风险，而肝脏特异型患者则需加强肝纤维化监测与随访。

一项针对脂肪性肝病风险人群的前瞻性队列研究表明，在已诊断为MASLD的患者中，39.0%的人其血液磷脂酰乙醇（PEth）水平提示应被重新分类为MetALD或者ALD，该结果提示仅依赖患者自我报告的饮酒史可能造成分型偏差，尤其在具有饮酒史或AUDIT-C评分中高风险的人群中，PEth检测应作为重要的辅助分类工具，从而提高分型准确性，推动个体化干预^[7]。

此外，一项大规模蛋白质组学与代谢组学分析首次实现对MetALD的精准分型，揭示了“酒精主导型”与“代谢主导型”在分子机制上的显著差异。酒精主导型患者血浆中GGT1、CHI3L1等与氧化应激、炎症及纤维化相关的蛋白表达明显升高，外周血炎症信号和细胞外基质重塑通路活跃，提示其肝硬化和肝癌风险更高。而代谢主导型患者则主要表现为脂质代谢、胰岛素抵抗相关通路的异常，心血管及代谢并发症风险突出。组学分型不仅阐明了两类疾病的驱动本质差异，也为未来靶向治疗提供了潜在的分子靶点。

例如，针对GGT1、CHI3L1等靶点的药物可能改善酒精主导型患者的肝纤维化进程，而针对脂代谢和胰岛素信号通路的干预则更适用于代谢主导型患者。这为脂肪性肝病的精准医学与新药研发指明了方向^[8]。

04 风险评估全面化：从肝脏单一器官到多系统协同

遗传学研究进一步揭示，MASLD与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）共享胰岛素抵抗、高血压、睡眠呼吸暂停等多重危险因素，并存在部分易感基因（如TM6SF2、PNPLA3），这些基因可直接影响动脉粥样硬化进程，从遗传学角度解释MASLD患者心血管事件风险升高的内在机制^[9]。

此外，长期随访队列研究表明，在非肝硬化MASLD患者中，FIB-4评分升高、AST升高及血小板计数降低与主要不良肝脏事件（MALO）风险显著相关，提示应将这些指标纳入长期监测体系^[10]。

综上，当前对脂肪性肝病的评估已从传统的肝脏功能视角，扩展到肝脏、心血管、代谢系统的多维度综合风险评估。这一转变为实现疾病的全程、系统化管理提供了重要依据。

05 发病机制新突破：基因与菌群的双重揭秘

2025年，MASLD发病机制的基础研究取得重要进展，为靶向治疗提供了潜在新靶点。PNPLA3 I148M 变异可促进肝内脂肪积累，抑制脂解，与肝纤维化、肝癌风险显著相关；TM6SF2 E167K变异减少VLDL分泌，增加肝内脂肪储留，却降低血LDL-C，呈现“肝损心护”的独特表型；HSD17B13功能缺失变异可减轻炎症与纤维化，且不影响肝脂肪含量，为抗炎抗纤维化治疗提供新思路^[11]。

多项研究证实肠道菌群在疾病发生发展中扮演关键角色，如甲状腺激素受体-β 激动剂HSK31679的疗效依赖于肠道菌群的存在；微生物葡萄糖神经酰胺合酶（GCS）被确定为MASH 消退的关键机制节点^[12]。

此外，圆红酵母素可通过富集阿克曼菌丰度，促进腺苷钴胺素合成，进而减轻MAFLD，为"药物-益生菌"联合治疗提供理论依据^[13]。

06 药物治疗多点开花：多靶点临床试验结果涌现

当前MASH药物研发呈现多靶点、多机制并进的趋势。2025年关于脂肪肝的药物治疗的高质量研究涉及FFAR1/FFAR4双重激动剂、GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂、GLP-1受体激动剂、DGAT-2抑制剂、FGF21类似物、甲状腺激素受体-β激动剂和FXR激动剂。

组织学显著改善：GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽）在一项为期240周的3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，每周一次2.4mg剂量显著改善伴有中度或进展期肝纤维化MASH患者肝脏组织学^[14]。DGAT-2抑制剂（ION224）在一项43个临床中心的适应性、两阶段、随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验中通过反义抑制DGAT2，成为治疗MASH的安全有效策略，且组织学改善与体重变化无关^[15]。

部分有效（特定终点达标）：GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂（pemvidutide）在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，每周一次给药较安慰剂显著降低了肝脏脂肪含量、肝脏炎症标志物及体重^[16]。

而另一项为期48周的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验中达到脂肪性肝炎消退且纤维化无恶化的主要终点，但纤维化改善未达预期^[17]。FFAR1/FFAR4双重激动剂（icosabutate）在一项为期52周、多中心、随机、安慰剂对照的IIb期临床试验中，600mg icosabutate治疗组有更高比例患者实现≥1级的纤维化改善，但未达到统计学显著性差异^[18]。

未达到关键终点：FGF21类似物（艾弗鲁司明）在治疗MASH所致代偿期肝硬化患者的2b期试验中未达到显著减轻纤维化的关键终点，提示药物选择需结合疾病分期进行患者分层^[19]。

基础研究待转化：甲状腺激素受体-β激动剂（HSK31679）在动物实验中效果优于同类药物，其疗效与肠道菌群相关^[12]；FXR激动剂（奥贝胆酸纳米制剂）通过靶向递送技术，有效减轻MASH小鼠的脂肪变性和炎症级联反应，为解决传统药物溶解性差、脱靶副作用等问题提供了新方案^[20]。

07 监管里程碑

2025年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理意向函，启动将振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量的肝脏硬度值（LSM）认定为MASH临床试验“合理可能的替代终点”的程序。这一举措标志着非侵入性指标向获得监管认可、成为支持药物批准的临床终点迈出了关键一步，未来有望取代肝活检，显著加速MASH新药的研发进程。

08 2026年展望

2026年，中国在脂肪肝防治研究将围绕“本土化循证”与“整合式医疗”两大核心方向重点推进。

目前全球指南多基于欧美人群数据，而中国人群在腹型肥胖高发、非肥胖型脂肪肝占比高等表型特征上与西方存在显著差异。为此，中国学界将重点推进本土临床队列建设，系统积累针对中国人群的循证医学证据，明确肥胖发病的性别、地区、年龄差异及遗传背景特点，制定更为精准、贴合国情的中国方案，构建从预防、早期筛查到长期治疗与康复的全生命周期管理体系，为“健康中国”战略提供有力支撑。

在政策引导下，脂肪肝诊疗将全面深化多学科协作模式，整合肝病科、消化内科、内分泌科、心血管科、营养科等多学科资源，提供从风险评估、精准诊断、药物治疗、手术干预到长期随访的全链条整合式服务。治疗策略也将进一步向“联合干预”演进，针对“脂肪变性-炎症-纤维化”全病理过程，探索“GLP-1受体激动剂+抗炎药物/抗纤维化”、“靶向药物+益生菌”等联合方案，以期突破单靶点药物的治疗局限，提升整体疗效。

【参考文献】

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