Nature Medicine：UBE3A-ATS反义寡核苷酸Rugonersen在Angelman综合征儿童中的应用：一项1期临床试验

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国外学者进行了一项名为TANGELO的开放标签、多中心1期临床试验，评估了新型反义寡核苷酸药物Rugonersen在Angelman综合征（Angelman Syndrome, AS）患儿中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。Rugonersen通过靶向抑制父源UBE3A-ATS（UBE3A反义转录本），从而激活沉默的父源UBE3A基因表达，以恢复脑内UBE3A蛋白功能，这是AS治疗的核心机制，因为AS主要由母源UBE3A基因缺失或突变导致。

此次研究纳入了多个剂量递增队列（MAD B1–B4）、生物利用度/剂量探索队列（A1–A4）以及长期扩展（LTE）队列（EA1、EB1），共涵盖数十名1至16岁的AS患儿，包括由15q11-q13缺失（Del型）或UBE3A点突变（Mut型）引起的病例。所有受试者均接受鞘内注射Rugonersen，剂量和给药频率逐步优化。

在安全性方面，Rugonersen总体耐受性良好。最常见不良事件为轻至中度的程序相关反应（如头痛、背痛、呕吐），严重不良事件较少，且多数与给药操作相关而非药物本身毒性。未观察到剂量限制性毒性，支持进一步临床开发。

研究的核心创新在于采用定量脑电图（EEG）作为关键生物标志物。作者聚焦于δ频段功率（2–4 Hz），该指标在AS患者中显著升高，且与疾病严重程度相关。通过对639份EEG记录进行严格预处理（包括独立技术人员双盲复核、独立成分分析去伪迹、Morlet小波时频分析等），研究团队建立了稳健的EEG分析流程。结果显示，Rugonersen治疗后，受试者的δ功率显著下降，且该变化超出基于自然病程模型预测的发育轨迹（即“合成对照组”），提示药物对神经电生理异常具有调节作用。此外，总功率、相对δ功率等补充指标也呈现一致趋势。

在探索性临床疗效方面，研究使用贝利婴儿发育量表（BSID）和文兰适应行为量表（VABS）评估认知与行为功能。基线评分符合AS典型表现。在多次给药后（第100天和第224天），多个VABS子领域（如沟通、日常生活技能）和BSID领域（除部分运动域外）均显示出优于自然发育预期的改善（P<0.05，单尾检验）。临床总体印象量表（SAS-CGI-Change）显示≥74%的患儿被评定为“有改善”，与客观量表结果一致。

为建立可靠的自然病程参照，研究整合了来自AS-NHS、FREESIAS及TANGELO基线数据的169例AS患儿和58例正常发育儿童的EEG数据，构建了考虑年龄（对数转换）、基因型、数据来源等因素的线性混合效应模型，并通过千次自助法（bootstrap）量化模型不确定性，用于模拟合成对照组。

此次1期试验证明Rugonersen在AS患儿中具有可接受的安全性，并展现出令人鼓舞的生物学活性（EEG δ功率降低）和初步临床获益信号。这些结果为后续2/3期确证性试验奠定了坚实基础，标志着AS靶向治疗从理论走向临床的重要一步。

参考文献：

Jörg F, Hipp,Carlos A, Bacino,Lynne M, Bird et al. The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide Rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial.[J] .Nat Med, 2025, 31: 2936-2945.