eGastroenterology：结直肠癌的“前哨站”：肠黏膜病毒组与宿主的交互作用

导读

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。大多数CRC源于一种叫做结直肠息肉（colorectal polyps）的良性病变，经过数年甚至数十年的积累性基因与环境影响，息肉可能逐渐演变为恶性肿瘤。近年来，科学家们逐渐意识到，CRC的发生并不仅仅依赖于基因突变。肠道微生态，尤其是病毒群（virome），可能是推动这一过程的重要隐形推手。

近日，来自澳大利亚新南威尔士大学Xiao-Tao Jiang博士、Howard Yim博士及联合研究团队在eGastroenterology发表了题为“Mucosal DNA and RNA virome alterations and their interactions with human RNA and microRNA transcriptomes in colorectal polyps”的最新成果。本研究首次在结直肠息肉组织与邻近正常组织中，同时分析了宿主转录组（RNA、microRNA）和黏膜病毒组（DNA、RNA病毒）的变化，并探索了两者之间的潜在关联。这项研究不仅揭示了息肉形成过程中的分子和微生态新线索，也为CRC的早期防治提供了全新的研究方向。

研究缘起：为什么要关注息肉中的“病毒”？

传统的“腺瘤-癌变序列”理论认为，大多数CRC源于良性腺瘤性息肉，逐步累积APC、KRAS、TP53等关键基因突变后发生恶性转化。但这并不能完全解释为什么部分息肉会停留在良性阶段，而另一些会快速恶化。

越来越多的证据表明，肠道菌群失衡与CRC发生密切相关，而病毒组失衡可能同样重要。CRC患者的粪便病毒组失调主要由噬菌体驱动，而肠黏膜病毒组变化则主要与真核病毒相关。然而，黏膜病毒组（包括 DNA 病毒和 RNA 病毒）在结直肠息肉中的作用仍不明确，息肉阶段的病毒群特征鲜有深入探索。基于这一空白，本研究应运而生。

小百科：何为病毒组学（virome）？

“Virome”指的是存在于特定环境中的全部病毒的集合。在人体内，最重要的就是肠道病毒组。其组成主要包括：噬菌体（感染细菌的病毒，是肠道病毒组的主体）；真核病毒（能直接感染人体细胞的病毒，如逆转录病毒、痘病毒等）；以及一些尚未分类的病毒。它们数量庞大，肠道中病毒颗粒的数量可与细菌相当；多样性丰富，但很多病毒尚未被完全解析；与宿主健康密切相关，通过影响细菌群落或直接与宿主细胞、免疫系统互动来发挥作用。既往研究多集中于肠道菌群，然而virome作为微生态的关键组成部分，其重要性日益凸显。它可能参与肥胖、糖尿病、炎症性肠病甚至癌症的发生发展。

研究设计：配对样本的多组学联合分析

本研究共纳入了41例接受结肠镜息肉切除的患者，分别收集息肉组织样本和距离病灶3-4cm的邻近正常组织样本。随后开展了两方面的测序分析：

（1）转录组测序（RNA-seq与miRNA-seq）：揭示宿主基因和非编码RNA的表达差异；

（2）病毒组宏基因组测序：在富集病毒样颗粒后，全面描绘DNA与RNA病毒群的组成与丰度。

通过整合分析，本研究不仅比较了息肉与正常组织的差异，还探索了病毒群与宿主转录组之间的网络关联。

核心发现：息肉中的“病毒-基因双重失衡”

• 宿主转录组：超过4000个基因异常表达

研究发现，息肉组织中有4628个差异表达RNA（differentially expressed RNAs, DERs）和256个差异表达miRNA（differentially expressed miRNAs, DEMs）。

（1）上调基因包括MMP7、FEZF1-AS1、TCN1、SLCO1B3、NIHCOLE、KLK6、CLDN2、RP11-115D19.1、SLCO1B7和RP1等；

（2）下调基因包括AQP8、SLC30A10、OTOP2、TMIGD1、GUCA2B、CA1、AC009133.21、GUCA2A、SLC26A3和CA4等；

（3）通路富集分析显示，息肉中DEGs在代谢吸收、神经传递和细胞信号通路中显著富集，表明代谢失调是癌症的标志，并且发生在整个腺瘤-癌变序列。

• 黏膜病毒群：多样性下降，特定病毒富集

与邻近正常组织相比，息肉的黏膜病毒群表现出：

（1）α多样性下降（Shannon、Simpson、Evenness指数显著降低）：表明病毒群落变得单一化。

（2）特定病毒富集：痘病毒科（Poxviridae）、逆转录病毒科（Retroviridae）及BeAn 58058病毒显著富集；

（3）保护性噬菌体缺失：尾状噬菌体纲（Caudoviricetes sp.）显著减少。

• 病毒-基因互作：潜在的癌前机制 

(1) Caudoviricetes sp.与多种癌相关基因呈负相关，提示其可能具有保护作用。

(2) Poxviridae、Retroviridae、BeAn 58058 与多种肿瘤抑制相关基因负相关，提示其可能在促进癌前病变方面发挥作用。

这一“病毒-宿主交互作用”暗示，特定病毒可能通过调控基因表达影响息肉癌变的演进（见图1）。

图1：(a) 按病毒纲（Class）分类的比较：在息肉组中，整体病毒组成与对照组类似，但可以观察到 Caudoviricetes（尾状噬菌体纲）相对丰度略有下降，而 Retroviricetes（逆转录病毒纲）等类别有所升高。这提示息肉形成过程中，保护性噬菌体减少，而潜在促癌病毒群增加。(b) 按病毒科（Family）分类的比较：息肉样本中 Poxviridae（痘病毒科）、Retroviridae（逆转录病毒科） 等的比例相较于对照更高，而 Caudoviricetes sp.主要的噬菌体家族相对减少。总之，结直肠息肉的发生伴随黏膜病毒群的结构性改变，特定病毒群可能通过影响宿主微环境和基因表达参与癌前病变进程。

科学解读：这些发现为何重要？

• 揭示息肉阶段的微生态线索：过去研究多聚焦CRC或健康人群，本研究把目光前移到“癌前病变”，更接近肿瘤发生的起点。

• 强调病毒组的重要性：人们习惯谈论“菌群”，却忽视了病毒组。该研究表明，病毒不仅是“陪衬”，可能参与癌前病变的驱动。

• 为早期诊断提供潜在标志物：若未来能在息肉中稳定检测到“致癌型病毒群特征”，或许可开发新的分子筛查手段，帮助医生区分高危息肉与低危息肉。

• 拓展干预思路：理论上，调控噬菌体、干预病毒群或许能成为未来CRC预防的新策略。

结语

本研究提示，癌症的发生并非单纯的基因突变事件，而是基因、微生态与环境三方博弈的结果。息肉中的转录组和病毒组变化是彼此关联的，这为未来功能学研究奠定了基础，也意味着，未来医生可能不仅仅通过显微镜下的息肉形态来判断癌变风险，还可以参考微生态和分子标志物。肠道中的病毒或许正在悄悄决定息肉的命运——是原地不动，还是走向癌变之路。

引证文本

So SHS, Jiang W, Li Y, et al. Mucosal DNA and RNA virome alterations and their interactions with human RNA and microRNA transcriptomes in colorectal polyps. eGastroenterology 2025;0:e100194.

https://doi.org/10.1136/egastro-2025-100194