【盘点】近期前列腺癌与治疗进展

2020-03-29 AlexYang MedSci原创

【1】Cancer Immunol Immunother:混合多肽疫苗组合多烯紫杉醇和地塞米松治疗去势抵抗性前列腺癌研究

【1】Cancer Immunol Immunother:混合多肽疫苗组合多烯紫杉醇和地塞米松治疗去势抵抗性前列腺癌研究 

之前人们开发了一种包含20种混合多肽(KRM-20)的新的癌症疫苗来诱导细胞毒性T淋巴细胞,从而抵抗12种不同的肿瘤相关的抗原。最近,有研究人员在II期试验中调查了是否KRM-20组合多烯紫杉醇和地塞米松能够在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中增强抗肿瘤作用。

研究是一个双盲、安慰剂对照和随机II期研究,研究人员在日本10个医疗中心招募了无化疗CRPC患者。符合要求的患者以1:1的比例随机分配在KRM-20组合多烯紫杉醇和地塞米松治疗组(n=25)或者安慰剂组合多烯紫杉醇和地塞米松治疗组(n=26)。主要终点是不同治疗组间的前列腺特异性抗原(PSA)减少差异。研究发现,2个小组的PSA减少相似(56.5% vs. 53.8%; P=0.851)。人类白细胞抗原(HLA)匹配的多肽特异性免疫球蛋白G(P=0.018)和CTL(P=0.007)响应在治疗后的KRM-20组中显著增加。KRM-20的增加并不增加毒性。另外,无进展和总生存(OS)在组间没有差异。KRM-20的增加是安全的,并且在CRPC患者中与对照组相比具有相似的PSA减少、HLA匹配的特异性多肽CTL和lgG响应增加。另外,亚群分析表明了他们的组合治疗方法对淋巴球比例≥26%或者PSA水平<11.2ng/ml的CRPC患者治疗更有效,但是进一步的临床研究来比较OS是需要的。

【2】Prostate Cancer P D:cixutumumab在新转移激素敏感性前列腺癌治疗中的生存结果和风险鉴定 

Cixutumumab是一种靶向类胰岛素生长因子I受体的单克隆抗体,当与雄激素阻断联合使用时不能改善随机II期SWOG S0925试验新转移激素敏感性前列腺癌患者的治疗第28周的前列腺特异性抗原(PSA)非检出率。最近,有研究人员呈现了成熟的生存分析,以及预先指定的次级和探索终点。

研究包括了210名雄激素阻断治疗患者,并随机进行或不进行cixutumumab治疗,每个组105名患者。研究发现,两个治疗组之间的总生存(HR 1.01 [0.70-1.45]; p=0.97)、影像学无进展生存(HR 1.17 [0.85-1.60]; p=0.35)或者去势无抗性生存(HR 1.02 [0.75-1.41]; p=0.88)没有差异。在基线点,105/198(53.0%)名患者具有高风险特性,119/210(56.7%)名患者有大体积疾病;16.7%的患者在风险和体积的高低分类上不一致。调整了风险和体积后总生存在两组之间没有差异。研究人员在高风险(HR 1.89 [1.29-2.80]; p=0.001)和大体积(HR 2.75 [1.84-4.10]; p<0.0001)疾病中观察到了不量生存。与风险组相比,疾病体积与生存数据更加契合(AIC 878.3 vs. 889.2)。与患者28周非检出率相比,不良生存在PSA>0.2到≤4.0ng/mL(HR 3.72 [1.99-6.95]; p<0.0001)或者>4.0ng/mL (HR 7.13 [4.24-11.9]; p<0.0001)中发生。

最后,研究人员指出,在新转移激素敏感性前列腺癌中,添加cixutumumab到雄激素阻断治疗中不能改善生存。尽管疾病体积增加了更多的预后信息,基线风险和疾病体积在该不同的试验群体中具有预后价值。另外,PSA治疗响应是生存强有力的中间终点。

【3】Eur Urol:临床局部前列腺癌的根治性前列腺切除或观察的扩展随访 

早期前列腺癌男性中手术治疗和观察治疗的长期死亡率仍旧不确定。最近,有研究人员确定了早期前列腺癌男性手术治疗和观察治疗对全因死亡率的影响情况。

研究评估了一个美国的随机试验长期跟踪调查结果。参与者为不大于75岁的局部前列腺癌男性(n=731),且PSA<50ng/ml,预期生命不小于10年且适于手术。研究发现,在长达22.1年(生存者随访时间均值=18.6年,四分位差:16.6-20.0)的跟踪调查中,515名男性死亡;346名中的246名(68%)进行了手术治疗,367名中的269迷宫(73%)进行了观察治疗((风险比(HR)0.84 [95%CI: 0.70-1.00]; p=0.044 [绝对风险减少=5.7百分点, 95% CI: -0.89到12%]; 相对风险: 0.92 [95% CI: 0.84-1.01])。手术组中受限生存均值为13.6年(95% CI: 12.9-14.3),观察组中为12.6年(95% CI: 11.8-13.3);手术能够额外获得均值为1年的生存。另外,上述结果不受患者或者肿瘤特性的显著影响,尽管差异在年龄小于65岁、白人、具有更好健康状态、更少并存病、不小于34%阳性前列腺活检病灶和中等风险疾病中更大。结果并没有进行多重比较调整,并且除了全因死亡率不能评估其他结果。

最后,研究人员指出,手术与长期全因死亡率的减少和寿命的增加相关。绝对疗效不因病人的特点而有显著差异。另外,绝对疗效和生存均值在低风险疾病的男性中小的多,但是在中等风险的男性中则较大,而在高风险疾病中与中等风险疾病又不同。

【4】J Clin Oncol:前列腺癌低分馏辐射或常规分馏辐射治疗后患者报道的功能结果研究 

最近,有研究人员在一个国家群体研究中确定了前列腺癌(PCa)低分馏辐射(H-RT)或常规分馏辐射(C-RT)治疗后患者报道的功能结果。

研究包括了英国国民健康服务中在2014年4月到2016年9月之间诊断为PCa且经历了C-RT或者H-RT的男性,共包括了17058名男性,其中77%的参与者响应了研究者的调查。其中,8432名男性接受C-RT治疗(64.2%),4699名男性接受H-RT治疗(35.8%)。研究发现,在H-RT组中男性的年龄更大(年龄≥70岁:67.5% v 60.9%),更少的男性患有局部晚期疾病(56.5% v 71.3%),接受雄激素阻断治疗的可能更小(79.5% v 87.8%)以及稍微更多的男性具有泌尿生殖道预处理手术(24.2% v 21.2%)。另外,H-RT与调整后前列腺癌综合指数简易格式26性生活得分(3.3点; 95%CI, 2.1到4.5; P<0.001)和激素功能得分(3.2点; 95% CI, 1.8到4.6; P<0.001)。这些差异并不满足临床意义变化阈值。因此,在泌尿或者肠功能和生活质量上没有统计学显著差异。

最后,研究人员指出,他们首次在国家群体研究中比较了患者报道H-RT和C-RT治疗后的功能结果。这些真实世界的研究进一步支持了将H-RT作为非转移PCa标准的放疗方法。

【5】J Clin Oncol:雄激素阻断治疗和外束放射治疗在局部前列腺癌中的治疗序列研究 

剂量升级的放射治疗(RT)与雄激素阻断治疗(ADT)是局部前列腺癌(LPCa)的一种根治性标准方案。这些疗法的最优顺序不清楚。最近,有研究人员在III期试验中比较了新辅助疗法与同步使用ADT联合剂量升级前列腺RT(PRT)疗法的治疗情况。

研究的参与者为新诊断的LPCa患者,他们格林森得分≤7,临床阶段为T1b到T3a且前列腺特异性抗原<30ng/mL。他们被随机的分配到新辅助治疗组和同步治疗组。研究总共有432名患者随机的分配到Lee新辅助(n=215)或者同步治疗组(n=217)。在第10年,无生化复发生存(bRFS)比例在两个组中分别为80.5%和87.4%。10年总生存(OS)率分别为76.4%和73.7%。两个组之间的bRFS或者OS没有显著的差异(P值分别为0.10和0.70)。相对于新辅助组,同步使用组的bRFS风险比为0.66(95% CI, 0.41到1.07),OS为0.94(95% CI, 0.68到1.30)。研究人员在晚期RT相关等级不小于3的GI(2.5% vs. 3.9%)或者泌尿生殖系毒性(2.9% vs. 2.9%)中没有发现两组之间的显著差异。

最后,研究人员指出,两组之间的bRFS没有统计学显著差异。相似的,OS或者晚期RT相关毒性也没有差异。基于这些结果,短期ADT和剂量升级PRT的新辅助和同步启始均为LPCa合理的标准疗法。

【6】J Clin Oncol:难治性转移去势抵抗性前列腺癌中Pembrolizumab的治疗研究 

之前的研究表明了Pembrolizumab在程序性死亡配体1(PD-L1)阳性转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中具有抗肿瘤活性。最近,有研究人员在一个更大的mCRPC群体的3个平行组中评估了pembrolizumab的抗肿瘤活性和安全性情况。

群组1和2分别包括了可测量RECIST的PD-L1阳性和PD-L1阴性疾病患者。群组3包括了骨优势疾病,而不考虑PD-L1的表达。所有的患者均接受每3周200mg的pembrolizumab治疗,最多进行35次。研究共包括了258名患者:群组1为133名,群组2为66名,群组3为59名。群组1中的客观响应比例为5%(95% CI, 2%到11%),群组2中为3%(95% CI, < 1%到11%)。群组1未达到中位响应持续时间(范围,1.9到≥21.8个月),群组2中位响应时间为10.6个月(范围为4.4到16.8个月)。疾病控制率在群组1、2和3中分别为10%、9%和22%;而OS均值分别为9.5个月、7.9个月和14.1个月。治疗相关的副作用事件在60%的患者中发生,严重度3到5级的占比15%,导致治疗中断占比5%。

最后,研究人员指出,Pembrolizumab单独治疗在RECIST可测量和之前使用多烯紫杉醇和靶向内分泌治疗的mCRPC患者亚群中表现出了抗肿瘤活性和可接受的安全性。另外,观察到的响应似乎是持久的,OS评估也是可观的。

【7】Sci Rep:雄激素受体和聚(ADP-核糖)糖水解酶抑制剂能够增加前列腺细胞中雄激素阻断的效果 

越来越多的证据表明了前列腺癌细胞中,雄激素受体信号能够诱导基因组不稳定性和改变DNA修复能力。与碱基切除修复(BER)相关的基因的表达随着前列腺癌的进展而增加,并且与不良的预后相关。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)在BER中是关键的酶,能够延伸和降解靶标蛋白的PAR聚合物。虽然PARP抑制剂已经在临床试验中进行过了测试,并且是TMPRSS2-ERG融合和DNA修复基因变异前列腺癌患者的很有希望的治疗方法,然而,PARG抑制剂还未进行过评估。

最近,有研究人员阐释了PARG是雄激素受体(AR)的直接靶基因。AR被招募到PARG位点并诱导PARG的表达。雄激素阻断联合PARG抑制能够协同减少BER在独立来源LNCaP和LAP4前列腺癌细胞系中的能力。PARG抑制与雄激素阻断联用或者与DNA损伤药物替莫唑胺联用能够显著的减少细胞增殖和增加DNA损伤。PARG抑制能够改变AR的转录输出量而不改变AR蛋白的水平。

因此,AR和PARG能够相互的调节,表明了在前列腺癌患者中,成功的雄激素阻断治疗能够通过PARG抑制来进一步加强。

 

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