Nature:科学家揭示衰老促进降解障碍的突触蛋白异常聚集在小胶质细胞

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衰老破坏蛋白质合成与降解的平衡、蛋白质运输以及蛋白质折叠等多种蛋白质稳态功能。2026年1月22日斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在Nature杂志发表文章发现衰老引起的蛋白质降解障碍的蛋白质中大部分为突触蛋白，并促进这些降解障碍的蛋白质异常聚集在小胶质细胞。

01 衰老减缓蛋白质降解，存在脑区差异性

研究人员利用生物正交化学与非经典氨基酸标记技术（BONCAT），将非经典氨基酸整合至新合成蛋白质中，实现了对新生蛋白质组的特异性检测与分析，基于该技术构建了两种条件性基因敲入小鼠模型：TyrRS-loxp小鼠和MetRS-loxp小鼠。通过与Camk2a-cre小鼠杂交，获得Camk2a-cre;TyrRS 和 Camk2a-cre;MetRS 基因型小鼠，在神经元中特异性实现新合成蛋白质组的标记。通过对年轻成年小鼠（4月龄）、中年小鼠（12月龄）和老年小鼠（24月龄）进行新合成蛋白质组的标记，发现蛋白质降解随年龄增长而减缓，并在中年期后显现。

对蛋白质半衰期的估算显示，从小鼠年轻成年期到中年期，其皮层与海马区的蛋白质平均半衰期保持相对稳定；然而进入老年期后，半衰期出现显著延长，较年轻成年期平均增加了2.27至5.04天。在皮层蛋白质中，从年轻到衰老期间变化倍数增幅最大的蛋白质主要富集于突触蛋白（PPP2R1A、 DTNA 和DNM2）、细胞连接蛋白（GRM3、RTN3和GJA1）以及线粒体蛋白。视觉皮层与下丘脑的蛋白质半衰期倍数变化最为微小，海马变化较为显著。此外，进一步统计分析发现从年轻成年期到中年期视觉皮层与下丘脑蛋白质的平均积分值显著增加，表明这两个脑区蛋白质降解障碍出现得更早。

图1、大脑蛋白质降解随年龄增长而减缓，并存在脑区差异性

02 衰老过程降解减弱的蛋白质伴随聚集体形成

研究证实蛋白质聚集体的形成是导致年龄相关性蛋白质降解能力衰退的主要因素。LC–MS分析发现衰老小鼠大脑中存在1726种蛋白质聚集体，这些蛋白质种大多数与突触功能相关。然而，在发生年龄相关性降解衰退的蛋白质中，约半数同时存在聚集现象。在海马、视觉皮层、感觉皮层、下丘脑脑区存在54种蛋白质随年龄增长同步表现出降解减少与异常聚集，其中17种与突触功能相关。

图2、衰老过程降解减弱的蛋白质伴随聚集体形成

03 衰老后小胶质细胞富集表达稳态缺陷的蛋白质

小胶质细胞通过吞噬和降解神经元来源的蛋白质维持神经元稳态。通过实验发现年轻成年和老年小鼠神经元源性蛋白质均出现在小胶质细胞。对上述蛋白质的进一步分析表明，它们主要来源于神经元的突触、细胞膜和线粒体。其中，约15.6%含有信号肽，且高达68.4%属于已知的外泌体标志物，这提示神经元可能通过外泌体介导的分泌途径主动向小胶质细胞递送蛋白质。此外，有54.3%的蛋白质定位于小胶质细胞的溶酶体，提示这些被摄取的蛋白质最终可能被引导至溶酶体降解。

小胶质细胞内的神经元源性蛋白质数量存在显著的年龄差异：年轻成年小鼠中鉴定出 123种，而老年小鼠中则高达 1331种。两者共有的蛋白质为 119种，表明老年小鼠小胶质细胞聚集更多的神经元源性蛋白质。老年小鼠的神经元聚集体蛋白与其小胶质细胞中富集的神经元蛋白共有 166种重叠，进而分析发现老年小鼠的神经元降解障碍的蛋白与其小胶质细胞中富集的神经元蛋白共有 160种重叠，表明老年小鼠小胶质细胞中富集的神经元蛋白表现与年龄相关的蛋白质稳态缺陷。

图3、衰老后小胶质细胞富集表达稳态缺陷的蛋白质

总结

本研究通过构建标记新生蛋白质的基因工具小鼠，发现大脑蛋白质降解随衰老普遍减缓，且具有脑区差异性。衰老后神经元来源的蛋白质聚集在小胶质细胞种显著增多，其中一半存在蛋白质稳态缺陷。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09987-9

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