Nature Medicine：司美格鲁肽治疗 MASH 机制新发现，体重减轻介导主要效应，26种蛋白质揭示体重无关抗纤维化路径

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种慢性肝脏疾病，与心血管代谢风险因素密切相关，其病理特征包括肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变以及进行性纤维化，严重时可发展为肝硬化或肝细胞癌。司美格鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，已被批准用于治疗2型糖尿病和体重管理，并在早期临床试验中显示出改善MASH患者肝脏组织学的作用，然而其具体作用机制尚未完全阐明。本研究旨在深入探索司美格鲁肽在MASH中发挥治疗效应的潜在信号通路和分子机制，特别是其在代谢、炎症和纤维化通路中的调节作用，以期为其临床应用提供更充分的理论依据。

在研究方法上，本研究综合运用了临床前动物模型和人体临床试验数据，通过多组学分析和统计学模型进行了系统探索。在临床方面，研究基于一项为期72周的多中心随机对照二期试验，该试验共纳入320名经活检确诊的MASH患者，这些患者被随机分配接受每日一次不同剂量（0.1毫克、0.2毫克或0.4毫克）的司美格鲁肽或安慰剂治疗。

结果显示，司美格鲁肽治疗在MASH患者中呈现出显著的剂量依赖性组织学改善。在二期临床试验人群中，每日0.4毫克司美格鲁肽治疗72周后，患者体重平均下降12.6%，而安慰剂组仅下降0.3%，同时司美格鲁肽组有59%的患者实现MASH缓解且纤维化无恶化，显著高于安慰剂组的17%。中介分析进一步揭示，体重减轻在司美格鲁肽诱导的MASH缓解中发挥了主要中介作用，贡献了总效应的69.3%，在脂肪变性和肝细胞气球样变改善中的中介比例分别为82.8%和71.6%，然而在纤维化改善中，体重减轻的中介作用仅占25.1%，这表明司美格鲁肽可能通过体重无关的机制对肝脏纤维化产生积极作用。

蛋白质组学分析为这一机制提供了分子层面的证据，SomaSignal检测显示司美格鲁肽显著改善了所有四个MASH组分的预测评分，其中对脂肪变性的改善幅度最大，其次为炎症、气球样变和纤维化。通过对全部检测蛋白质的系统筛选，研究鉴定出72种与司美格鲁肽治疗及MASH缓解显著相关的蛋白质，其中26种蛋白质的变化与体重减轻无关，提示它们可能代表了司美格鲁肽独立于减重的作用机制。这些蛋白质广泛参与脂肪酸代谢、氧化磷酸化、外源性物质代谢和胆固醇稳态等生物学过程。在独立现实世界队列中的验证分析表明，这72种蛋白质在MASH患者与健康个体间的表达模式存在显著差异，而司美格鲁肽治疗能够逆转这种异常表达，使其趋向于健康状态，例如在MASH患者中表达降低的SERPINC1和APOF经司美格鲁肽治疗后水平上升，而在MASH中表达升高的ADAMTSL2和ACY1则被司美格鲁肽下调。

图1 司美格鲁肽与安慰剂相比对组织学改善的介导（体重减轻）和非介导（体重无关）治疗效应

临床前研究结果进一步支持了司美格鲁肽的抗纤维化和抗炎作用。在饮食诱导肥胖MASH小鼠模型中，司美格鲁肽治疗16至24周后显著减少了肝脏纤维化面积，并下调了包括胶原蛋白、Timp-1、Timp-2和MMP13在内的多种纤维化相关基因的表达。在胆碱缺乏高脂饮食小鼠模型中，尽管这些小鼠体重正常，司美格鲁肽仍然显著改善了肝脏纤维化，并抑制了细胞外基质重塑和促炎活性相关基因的表达，但对脂质代谢基因的影响较小。值得注意的是，在人和小鼠的肝脏组织中均未检测到GLP-1受体的表达，这提示司美格鲁肽对肝脏的保护作用可能主要通过外周或中枢机制间接实现，而非直接作用于肝细胞。对血清蛋白质组的深入分析还发现，一些与心血管疾病和肿瘤风险相关的蛋白质在司美格鲁肽治疗后发生显著变化，例如ADAMTSL2和ACY1与心肌纤维化和心力衰竭相关，APOF参与脂蛋白代谢，SERPINC1则可能具有抑制肝细胞癌的作用，这为司美格鲁肽在MASH治疗中的多效性提供了新的视角。

图2 代谢因素的改善与无纤维化恶化的MASH缓解相关

综上所述，本研究表明司美格鲁肽通过多种机制改善MASH的病理进程，其中体重减轻是其主要作用途径，但同时药物还能独立调节一系列与代谢、炎症和纤维化相关的蛋白质表达，从而逆转MASH特有的分子表型。这些发现不仅深化了对司美格鲁肽作用机制的理解，也为其在MASH治疗中的应用提供了坚实的科学基础，特别是其抗纤维化作用和潜在的心血管及肿瘤风险调节价值值得进一步关注。尽管本研究存在诸如动物模型不能完全模拟人类疾病、三期试验数据尚未完全公布等局限性，但其综合运用多组学技术和临床前临床关联分析的方法，为未来MASH治疗策略的开发树立了重要标杆。

原始出处：

Jara, M., Norlin, J., Kjer, M.S. et al. Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Nat Med 31, 3128–3140 (2025).

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