ESMO Open：Zolbetuximab联合化疗期间CLDN18.2阳性胃癌早期胃炎的临床特征

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略随着分子靶向药物的开发不断进步，Zolbetuximab作为一种靶向紧密连接蛋白claudin-18.2（CLDN18.2）的单克隆抗体，在CLDN18.2阳性且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出显著的临床疗效。两项全球性III期临床试验SPOTLIGHT和GLOW证实，Zolbetuximab联合化疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期，因而成为该人群的一线标准治疗方案。然而，Zolbetuximab治疗过程中常伴随胃肠道不良事件，如恶心、呕吐和食欲减退等，尤其在首次输注期间更为突出，这些毒性反应有时会导致治疗提前终止。尽管在临床前研究中已观察到Zolbetuximab可诱导胃炎，但在既往的临床研究中并未系统报告该现象，因此深入了解Zolbetuximab相关胃炎的发病机制、内镜特征及其与临床症状的关联，对于优化患者管理具有重要意义。

本研究为一项回顾性队列研究，在日本国立癌症研究中心医院东院进行，旨在系统评估接受Zolbetuximab联合化疗的CLDN18.2阳性胃癌患者中胃炎的发病率、内镜表现及其与治疗相关不良事件的关系。研究纳入了经组织学证实为HER2阴性、CLDN18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃或胃食管结合部腺癌患者，所有患者均在2025年3月31日前开始接受含Zolbetuximab的一线化疗，并在治疗期间至少接受过一次随访内镜检查，排除了既往接受全胃切除术的患者。CLDN18.2和HER2状态的检测方法与既往关键临床试验中所用标准流程一致。治疗方案参照SPOTLIGHT和GLOW试验，多数患者采用Zolbetuximab联合FOLFOX方案，所有患者均接受标准预处理，包括静脉注射帕洛诺司琼、福沙匹坦和地塞米松，并在无严重糖尿病的情况下口服奥氮平。研究还采用了首次周期内剂量递增策略，并对输注相关胃肠道毒性制定了具体管理指南。

内镜评估基于存储的内镜图像进行回顾性分析，由两名经认证的内镜医师独立审阅并在意见不一致时通过讨论达成共识。评估内容包括治疗前非肿瘤性胃黏膜的萎缩性胃炎程度和肠上皮化生情况，萎缩程度依据Kimura-Takemoto分类法分为无至轻度、中度和重度。治疗期间内镜检查的时机由主治医师根据临床指征决定，主要用于评估肿瘤反应或胃肠道症状。Zolbetuximab相关胃炎的诊断通过比较基线内镜与治疗期间黏膜变化确定，仅当出现明显改变时才判定为阳性。胃炎分布按胃的上、中、下三个区域记录，并分为弥漫型（广泛累及整个区域或多个区域）和散在型（局部或斑片状分布）。数据收集涵盖患者基线特征、东部肿瘤协作组体能状态、原发肿瘤位置、组织学亚型以及早期胃肠道毒性（治疗前6周内）如厌食、恶心、呕吐和低白蛋白血症，所有不良事件均依据常见不良事件术语标准5.0版进行分级。

图1A 代表性内镜表现：（i）黏膜红斑，（ii）黏膜糜烂，（iii）黏膜水肿，（iv）白色渗出物

幽门螺杆菌感染状态主要通过内镜表现判断，包括集合静脉规则排列、黏膜萎缩、弥漫性发红、黏膜增厚等特征，若内镜评估不可行，则参考血清免疫球蛋白G抗体水平，滴度低于3 U/ml视为未感染。统计分析采用Fisher精确检验比较分类变量，Mann-Whitney U检验比较连续变量，并利用逻辑回归分析评估胃炎模式与临床结局的相关性，所有分析使用R软件完成，P值小于0.05视为具有统计学意义。研究经机构伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

在研究期间，共有70例患者接受一线Zolbetuximab联合化疗，其中2例因全胃切除、10例因未接受治疗后内镜检查被排除，最终58例患者纳入分析。患者中位年龄为69岁，男性占70.7%，大多数原发肿瘤位于胃（89.6%），弥漫型组织学占84.5%，89.7%的患者在治疗开始时已使用质子泵抑制剂。基线内镜显示，65.5%的患者存在萎缩性胃炎，其中无至轻度占33.3%，中度占8.8%，重度占45.6%，10.3%的患者提示肠上皮化生。幽门螺杆菌状态评估显示，32.8%为未感染，67.2%为感染（包括现症和既往感染）。治疗期间内镜检查中位时间为开始治疗后7.8周，共52例（89.7%）患者出现胃炎，所有胃炎患者均表现为黏膜红斑（100%），其他特征包括白色渗出物（63.4%）、黏膜水肿（28.8%）以及糜烂或溃疡（26.9%），多数患者（71.2%）同时存在多种内镜表现。

胃炎的分布以弥漫型为主（76.9%），散在型占23.1%，且90.4%的病例累及多个胃区域，各区域间无显著分布差异。组织病理学分析显示再生性上皮改变、间质水肿和混合性炎性细胞浸润，在部分4型胃癌患者中，胃炎引起的胃壁增厚可能被误判为原发灶疾病进展，但继续治疗后炎症消退，且无淋巴结病变扩大。胃炎严重程度分级为1级和2级分别占34.5%和55.2%，无3级病例。进一步分析显示，所有无萎缩至中度萎缩黏膜患者均发生胃炎（100%），而未发生胃炎的6例患者中5例为重度萎缩黏膜；所有幽门螺杆菌未感染患者均出现胃炎（100%），且该组2级胃炎比例较高（68.4% vs 48.7%），但未达统计学显著性。

图1B Zolbetuximab相关胃炎中不同内镜表现的共现情况

在治疗前6周内，厌食、恶心和呕吐的发生率分别为91.4%、91.4%和39.7%。弥漫型胃炎患者的任何级别厌食发生率显著高于无胃炎组（97.5% vs 50.0%，P=0.005），而恶心和呕吐发生率虽数值较高但无统计学差异。低白蛋白血症见于所有患者，65.6%为2级，8.6%为3级，血清白蛋白中位值从基线3.8 g/dl降至第二周期前2.9 g/dl。弥漫型胃炎患者白蛋白下降幅度最大（中位-1.20 g/dl），显著大于无胃炎组（中位-0.70 g/dl，P=0.012），散在型胃炎组下降中位值为-0.75 g/dl，但无显著性。29.3%的患者在前三个治疗周期内接受白蛋白补充，这些患者白蛋白水平持续较低，且补充更常见于胃炎严重者，但两组内镜改善率相似（80.0% vs 77.3%），中位恢复时间无显著差异。此外，20例患者使用利尿剂后水肿和腹水改善。

绝大多数患者（89.7%）在治疗前已使用质子泵抑制剂，另有2例在治疗初期加用，但因未使用质子泵抑制剂的患者数量过少，无法评估其预防或缓解胃炎的效果。治疗以对症支持为主，包括营养支持、低剂量激素或止吐药，无患者因胃炎终止Zolbetuximab治疗。在32例接受随访内镜的胃炎患者中，25例显示改善，中位随访时间20.6周，且无患者在初次诊断18周后仍存在持续性胃炎。

本研究表明，Zolbetuximab联合化疗可导致早期胃炎，其特征为弥漫性黏膜炎症，与厌食和低白蛋白血症显著相关，且炎症具有自限性，无需停药。识别这些内镜特征有助于避免将胃炎误判为疾病进展，尤其在4型胃癌患者中。未来需开展前瞻性研究，在预设时间点进行内镜评估，以进一步明确Zolbetuximab在胃炎发生中的作用，并在更广泛人群中验证本研究结果。

原始出处：

Yamamoto K, Owaki Y, Nakayama I, et al. Characterization of early-onset gastritis during zolbetuximab-containing chemotherapy in CLDN18.2-positive gastric cancer. ESMO Open. 2025;10(10):105805. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.105805

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