学术前沿｜Nature子刊：SNHG9介导肠道菌群缓解药物性肝损伤

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药物性肝损伤（DILI）是诱发急性肝衰竭的首要病因，给公共卫生带来沉重负担，其中对乙酰氨基酚（APAP）过量是全球急性肝损伤最主要诱因。APAP经CYP2E1代谢生成毒性NAPQI，耗竭谷胱甘肽后诱发线粒体氧化应激、肝细胞坏死，目前临床有效治疗手段十分有限。

肠-肝轴是调控肝脏生理的核心通路，肠道菌群及其代谢物可影响肝损伤进程，但菌群传递信号作用于肝细胞的关键分子介质尚不明确。既往研究证实长链非编码RNA SNHG9在肠道调控脂质代谢，同时肝脏中也表达该分子，但肝脏SNHG9是否参与肠肝对话、调控DILI尚无研究。本研究聚焦肝脏SNHG9，探究其能否作为连接肠道菌群与肝脏保护的关键分子，解析下游分子通路与菌群调控代谢物，为DILI防治提供全新靶点与益生菌干预思路。

2026年5月20日，浙江大学王宇浩、陈佳欣，北京大学卢言慧，福建医科大学潘金水共同通信研究发现，本研究整合粪便菌群移植、基因编辑小鼠、肝细胞体外实验、人体肝活检样本多层次开展验证。首先证实肠道菌群可调控肝脏SNHG9表达，APAP造模后SNHG9呈现先下调、后期代偿性升高的双相表达规律；构建肝脏特异性人源SNHG9过表达小鼠，APAP干预后ALT/AST、肝坏死、炎症浸润、肝细胞凋亡均显著减轻，敲除SNHG9则肝损伤加重，且SNHG9不影响APAP代谢酶与GSH消耗，仅抑制损伤级联放大。人体DILI肝组织FISH结果显示，患者肝内SNHG9表达高于健康人，且表达越高肝损伤程度越轻。

机制层面，转录组筛选发现SNHG9显著上调MAS受体；细胞实验证实SNHG9通过抑制AKT、激活FOXO1促进保护性自噬，MAS抑制剂可完全抵消该效应。分子互作实验证明SNHG9特异性结合RNA结合蛋白IMP2，增强IMP2与MYC mRNA结合、加速MYC降解；MYC可直接结合Mas1启动子抑制其转录，由此形成SNHG9-IMP2-MYC-MAS调控轴。

菌群筛选发现植物乳杆菌可显著提升肝脏SNHG9，其分泌代谢物2-羟基-2-甲基丁酸（HMB）为核心活性分子；HMB通过肝细胞HCAR2受体上调SNHG9，激活下游自噬通路，动物干预实验证实补充植物乳杆菌或HMB均可减轻APAP肝损伤，敲除SNHG9则HMB保肝作用消失。人体血清检测显示HMB浓度与肝损伤标志物ALT/AST呈负相关。

首次阐明肝脏SNHG9是肠肝轴关键介导分子，建立全新菌群-HMB-SNHG9-IMP2-MYC-MAS调控通路；植物乳杆菌来源代谢物HMB激活HCAR2通路上调SNHG9，通过促进MAS依赖性自噬缓解APAP诱导药物肝损伤。将微生物衍生代谢物与lncRNA介导的肝脏应激反应调节联系起来，为肠道微生物群如何影响DILI易感性提供了进一步的见解。

摘译自Bao W, Hang B, Zeng D, Mao J, Pan LB, Wang L, Xu G, Wang M, Liu K, Chen X, Zhu X, Li G, Xu D, Li G, Ding Y, Liang Q, Dou X, Xu W, Chen J, Pan J, Lu Y, Wang Y. Hepatic SNHG9 links gut microbiota to liver protection in drug-induced liver injury. Nat Commun. 2026 May 20;17(1):4415. doi: 10.1038/s41467-026-73309-4. PMID: 42161960; PMCID: PMC13190734.