Brain：DDX39B突变与新型神经发育障碍，从基因组学到体内模型的综合研究

DDX39B是DEAD-box家族中一个保守的ATP依赖RNA解旋酶，在真核生物中参与mRNA代谢，并且是TRanscription-EXport（TREX）超复合体的核心组成部分。最近的研究表明，TREX复合体的亚基在神经发育障碍中起着重要作用。本研究描述了来自五个家庭的六名个体，其中四名携带DDX39B的新生错义变异，一名携带遗传性剪接变异。这些患者表现出不同程度的发育迟缓、先天性肌张力低下、癫痫、身材矮小、骨骼异常、畸形特征以及三名患者的微头畸形。通过3D分子建模预测，这些变异会改变蛋白质结构。体外实验表明，p.(Gly92Asp)和c.433-1G>T变异影响了DDX39B与其他TREX复合体成员的相互作用，而p.(Gly37Cys)、p.(Ser44Arg)和p.(Arg123Gln)变异则不影响TREX复合体的组装。血液转录组学研究表明，携带p.(Gly37Cys)、p.(Arg123Gln)和c.433-1G>T变异的个体中异常剪接事件显著增加，表明mRNA剪接和输出受到干扰。为了进一步验证这些变异在体内的作用，研究人员生成了果蝇转基因模型，发现人类参考DDX39B的过表达会导致致死性，而患者变异则不会，提示这些变异是功能缺失型等位基因。斑马鱼中的DDX39B反义吗啉敲低导致头部和体长减小，与患者表型一致，而通过合成mRNA可以缓解这些效应，进一步支持DDX39B的功能缺失效应。

研究团队通过基因组学、转录组学、计算机建模、体外实验和体内模型的综合方法，揭示了DDX39B在一种新型神经发育障碍中的作用。DDX39B属于DExD/H-box RNA解旋酶家族，这些蛋白在从酵母到人类的生物中高度保守，并在RNA代谢中发挥关键作用。DDX39B不仅是TREX复合体的核心成员，还参与mRNA的剪接和核输出。研究团队通过全外显子测序（ES）在诊断或研究环境中识别了这些变异，并通过GeneMatcher平台进行国际合作。六名患者的年龄从3岁到36岁不等，其中一半为成年人。这些患者表现出不同程度的神经和发育表型，包括肌张力低下、轻度至重度运动发育迟缓、轻度至重度智力障碍、癫痫或癫痫发作史、身材矮小、骨骼异常和畸形特征。通过计算机分析，研究人员评估了这些变异的致病性，发现所有变异在gnomAD数据库中均不存在，且四个变异被确认为新生变异。DDX39B的约束分析表明，该基因对功能缺失变异高度不耐受，所有错义变异均被预测为有害。

图1:DDX39B变异和患者照片

通过3D蛋白质建模，研究人员发现这些错义变异会改变局部蛋白质折叠和构象。例如，p.(Gly37Cys)和p.(Ser44Arg)位于已知功能域之外，但可能改变生化特性并干扰翻译后修饰。p.(Gly92Asp)位于ATP结合口袋中，可能影响ATP水解。p.(Arg123Gln)则位于RNA结合槽中，可能影响RNA结合能力。c.433-1G>T剪接变异导致外显子5的33bp缺失，影响了蛋白质结构，特别是RNA结合口袋的形成。通过共免疫沉淀实验，研究人员发现p.(Gly92Asp)和c.433-1G>T变异影响了DDX39B与TREX复合体成员的相互作用，而其他错义变异则未影响复合体组装。果蝇模型中的过表达实验表明，人类参考DDX39B的过表达会导致致死性，而患者变异则不会，进一步支持这些变异的功能缺失效应。斑马鱼模型中的DDX39B敲低导致头部和体长减小，与患者表型一致，而通过合成mRNA可以缓解这些效应，进一步支持DDX39B的功能缺失效应。

图2:THO-DDX39B复合体示意图、DDX39B的3D建模和比对

综上所述，本研究通过人类遗传数据、计算机建模、体外实验和体内模型的综合方法，揭示了DDX39B在一种新型神经发育障碍中的作用。这些发现支持DDX39B作为TREX复合体相关神经发育障碍的新候选基因，并为进一步研究DDX39B在发育中的精确作用提供了基础。

原始出处：

Booth, K. T. A., Jangam, S. V., Chui, M. M. C., et al. (2025). De novo and inherited variants in DDX39B cause a novel neurodevelopmental syndrome. Brain, 148(1), 1-31.