对话大咖 | 邱国钦教授：晚期肝癌一线方案百花齐放，如何为患者选出“最适配”的那一个？

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编者按

邱国钦教授：目前业内最大的痛点是缺乏头对头对照研究，无法客观判定绝对最优的一线方案。支撑主流方案的IMbrave-150，LEAP-002，CARES-310，HIMALAYA，CheckMate-9DW等核心Ⅲ期研究，入组患者的体能状态、肝功能储备、肿瘤负荷、病因背景等基线特征差异显著，不同研究的数据无法直接横向对比，临床缺乏普适性的标准化方案。

其次，靶免联合与双免方案的获益模式存在本质差异，引发了指南推荐等级的核心争议。以抗VEGF为基础的靶免联合方案（T+A、双达、双艾、双安等），在IMbrave-150，ORIENT-032，CARES-310，APOLLO等Ⅲ期研究中，起效迅速、缩瘤效率高，客观缓解率（ORR）超过20%，中位无进展生存期（mPFS）显著提升，治疗早期总生存期（OS）曲线即可明显分离，能够快速控制高负荷肿瘤、满足转化降期需求，但患者OS绝对值基本达到2年左右的瓶颈期。其中，免疫联合抗VEGFR与联合小分子TKI方案的ORR和疾病控制率（DCR）整体相近，仅风险谱存在差异，且联合抗VEGFR的疗效似乎更优，风险比（HR）更低。而以STRIDE方案（度伐利尤单抗+替西木单抗）、O+Y方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）为代表的双免方案无抗血管药物参与，存在短期显效较慢、无法改善PFS的短板，但具备突出的远期生存拖尾效应。HIMALAYA研究显示STRIDE方案的5年OS率达19.6%，CheckMate-9DW研究中O+Y方案的中位OS达23.7个月、3年OS率达38%，可为患者带来超长生存甚至临床“治愈”的希望。基于此，部分学者支持将双免方案升级为一线同等推荐等级，另一部分学者则认为T+A等靶免方案的循证数据更完善、真实世界应用经验更成熟，应作为一线优先选择。

第三，疗效与安全性的个体化权衡难度较大。抗VEGF类靶免方案存在出血、高血压、蛋白尿、血管损伤等风险，不适用于重度门脉高压、食管胃底重度静脉曲张、高出血风险及严重心血管疾病患者。含CTLA-4抑制剂的双免方案免疫相关不良事件（irAE）风险更高，仅适用于肝功能及体能状态优异的患者。但当前指南仅做笼统的方案大类推荐，缺乏细化的个体化适配标准，临床易出现同质化用药问题，导致部分患者的生存获益可能被治疗毒性所抵消。

第四，缺乏可靠的早期疗效预测标志物。肝癌异质性显著，个体疗效差异悬殊，获益患者可获得长期深度缓解，而无效应答者预后极差。CheckMate-040研究显示，双免治疗应答者的3年OS率达87%，而无应答者仅为29%。临床常用血清标志物甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）仅可粗略评估疗效，难以实现治疗前预判药物敏感性、早期识别耐药人群。此外，门静脉癌栓、肝外转移、高肿瘤负荷等高危临床因素，尚未建立适配不同治疗方案的标准化筛选体系，临床同质化用药现象较为普遍。

最后，肝癌精准治疗体系尚未完善。目前肝癌尚无明确指导用药的驱动基因与分子分型，系统治疗缺乏精准靶点支撑。现有临床研究多以OS、PFS为主要终点，缺乏适配靶免、双免联合治疗的专属评价体系，且原发与继发性耐药问题普遍存在，制约了患者生存获益的进一步提升。综上，在缺乏头对头研究的前提下，为异质性极强的晚期肝癌患者筛选风险获益比最优的一线方案，是当前临床亟待解决的核心难题。

邱国钦教授：目前不同方案在获益人群、控瘤特点及不良反应谱上各具差异化特征，现以临床主流的四大方案做一分析。

1、疗效特征：

①T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗） ：作为全球首个获批肝癌一线适应证的靶免方案，依托IMbrave-150研究，循证体系最为完善、真实世界应用经验最为丰富。该方案对中国人群HBV感染、大血管侵犯、高AFP等高危亚组的获益明确，可降低56%的死亡风险，中位OS达19.2个月，ORR约30%，是长期稳定控瘤的优选方案。

②双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）：基于ORIENT-032研究，可降低43%的死亡风险、44%的疾病进展风险，疗效显著优于索拉非尼单药。2025年《JAMA Oncology》发表的荟萃分析证实其临床获益等级优异，获ESMO-MCBS满分5分评级。研究入组患者中94%为HBV阳性肝癌，高度契合中国患者的发病特征，人群适配性较高。

③双艾方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）：国产原研方案，依托全球多中心CARES-310研究，入组人群以中国患者为主，HBV阳性占比75%。该方案中位OS的HR为0.64、中位PFS的HR为0.52，中位OS达23.8个月，是首个报道3年OS率达37.7%的靶免方案，缩瘤能力强、控瘤效率高，是国内晚期肝癌一线的主流优选方案。

④双安方案（派安普利单抗+安罗替尼）：基于APOLLO研究，入组患者中合并大血管侵犯（MVI）者占40.9%、AFP≥400 ng/mL者占49.2%、HBV阳性者占80%，在高危人群中的获益优势显著，中位PFS的HR为0.53，中位OS的HR为0.69，适配进展快、高危特征的患者。

2、安全性差异：

①双艾、双安等联合小分子TKI的方案，主要不良反应为高血压、手足综合征，出血风险相对更低，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与索拉非尼相近，整体耐受性更平稳，适合老年、基础疾病较多、需长期维持治疗的患者。

②T+A、双达等联合贝伐珠单抗类药物的方案，需重点关注高血压、蛋白尿及出血风险，治疗前需常规进行胃镜筛查食管胃底静脉曲张，禁用于高出血风险人群。

3、个体化优选策略：

①肝功能与体能分层：Child-Pugh A级是各类靶免方案的标准适用人群；B级5-7分可谨慎选用；B级≥8分不推荐高强度靶免联合，应优先考虑单药治疗；C级不推荐靶免治疗。年轻、体能良好、肝功能储备佳、肿瘤高危进展者，优选高ORR方案；老年体弱、合并严重心血管基础疾病者，优选不含贝伐珠单抗的方案。

②肿瘤特征与治疗目标分层：肿瘤高负荷、进展迅速、存在转化根治诉求者，优选高缓解率方案；以长期带瘤生存、稳定控瘤为主要目标者，可选择循证证据成熟的T+A或双达方案。

③基础疾病与药物可及性分层：合并重度食管胃底静脉曲张、凝血功能明显异常、高出血风险者，应规避含贝伐珠单抗的方案；活动性未控制的自身免疫病者，禁用免疫药物；HBV阳性患者需全程规范抗病毒治疗；同时应结合医保政策及药物可及性，优先选择医保覆盖的方案。

④全程动态管理：每2-3个周期进行疗效评估，每2-4周检测安全性指标，结合肿瘤应答及不良反应耐受情况动态调整治疗策略，实现个体化精准诊疗。

邱国钦教授：双免方案的优势适配人群主要包括以下三类：

第一，追求深度缓解与长期生存者。STRIDE、O+Y等双免方案的远期生存获益突出。HIMALAYA研究中STRIDE方案的中位OS为16.43个月、5年OS率达19.6%；CheckMate-9DW研究中O+Y方案亚洲亚组的中位OS达34.0个月，且获得疾病稳定的患者亦有30个月的生存期，长生存拖尾效应显著。该方案尤其适合年轻、预期生存期长、HBV阳性控制稳定、肿瘤免疫微环境活跃的患者。

第二，肝功能储备良好、可耐受高强度免疫毒性者。双免方案无抗血管靶向药物，对肝脏的直接损伤较小，但需同时激活PD-1与CTLA-4双重免疫通路，irAE风险更高，仅适用于Child-PughA级、PS 0-1分、身体基础条件良好的患者。

第三，存在靶向治疗禁忌或不耐受者。包括：存在高出血风险、重度食管胃底静脉曲张、门脉高压、严重蛋白尿、心血管重症疾病，无法耐受抗VEGF治疗者；不耐受小分子TKI所致手足综合征、顽固性高血压者；以及肿瘤血供匮乏、靶向治疗获益有限者。双免方案是上述人群的最优替代选择。

双免方案与靶免联合方案之间并无绝对优劣，而是基于患者个体特征形成分层互补关系。在治疗目标上，靶免联合起效快、缩瘤强、控瘤效率高，可快速遏制肿瘤进展、实现降期转化，适配高负荷、急进展的肿瘤；双免方案起效较缓，但一旦获得缓解，其持续时间更长、远期生存更优，二者形成“快速控瘤+长期获益”的治疗闭环，临床可根据患者治疗目标灵活选用或序贯使用。在耐受人群上，高出血风险、心血管基础病重、无法耐受抗血管药物者，优选双免方案；存在活动性自身免疫病、无法耐受3-4级irAE者，优选安全性更可控的靶免联合方案。在适应证互补上，靶免联合可有效覆盖门静脉主干癌栓、广泛肝外转移等超高危人群，弥补双免早期控瘤乏力的短板；双免方案则填补了靶向不耐受、靶向禁忌人群的治疗空白，完善了晚期肝癌一线治疗的整体体系。

邱国钦教授：系统治疗联合经动脉化疗栓塞（TACE）、消融、放疗等局部治疗，是晚期肝癌突破疗效瓶颈、实现全程管理的核心发展方向。系统与局部治疗联合的“全疗程管理”理念，打破了传统单一治疗相互割裂的模式，通过全程整合、个体化配伍，实现从单纯病灶干预到慢病化全程管控的转变。在机制层面，靶免、双免等系统治疗可调控肿瘤生物学行为、抑制微转移、实现肿瘤降期，为后续局部根治性治疗创造条件；局部治疗精准清除主病灶后，系统治疗可持续压制微小残留病灶，降低复发转移风险，二者协同增效，助力患者实现转化根治或长期带瘤生存。

多项高级别循证研究已证实联合治疗的临床获益。EMERALD-1研究证实，TACE序贯度伐利尤单抗+贝伐珠单抗方案，可将不可切除肝癌患者的中位PFS提升至15.0个月，显著优于单纯TACE的8.2个月。LEAP-012研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐组合”）联合TACE同步治疗，中位PFS达14.6个月，显著优于单纯局部治疗。TALENTACE研究采用TACE先行、序贯T+A方案、后续按需TACE的模式，在规避出血风险的同时，有效延长了患者的PFS。但需注意，目前各类联合模式的PFS获益能否有效转化为长期OS获益仍不明确，亟待长期随访数据的验证。

未来肝癌联合治疗的核心研究方向，我认为应包括以下几个方面：

第一，建立标准化分层联合策略。基于肿瘤负荷、门静脉癌栓分级、转移特征及肝功能状态，精准筛选获益人群，明确不同患者的最优配伍方案，避免盲目联合治疗。

第二，推进转化治疗的精准化。统一转化疗效评价标准，区分短期肿瘤退缩与真正意义的临床降期，明确根治性手术的转化阈值，重点提升转化成功率。

第三，优化联合治疗的时序安排。对比系统诱导治疗、同步联合治疗、局部治疗后序贯维持治疗等不同模式的优劣，明确各类人群的最佳治疗时序，以实现疗效最大化、毒性最小化。

第四，聚焦远期生存终点的验证。通过大样本、长期随访的临床研究，验证联合治疗方案的OS获益，夯实高级别循证依据。

第五，拓展新型联合模式。例如EMERALD-3研究正在探索双免方案联合局部治疗的临床价值。同时需明确联合治疗后维持治疗的用药方案、疗程及停药节点，以进一步提升患者的根治率与长期无进展生存获益。