联合唐本忠院士！西安交大最新Angew：自放大AIE探针用于胸主动脉夹层的HClO激活成像与抗氧化/抗炎治疗

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背景介绍

胸主动脉夹层（TAD）是一种致死率极高的心血管急症，其发病机制以主动脉壁内活性氧（ROS）过度积累为特征，最终导致血管结构破坏和大出血猝死。当前诊断依赖CT血管造影等影像技术，但缺乏分子特异性，无法精确定位夹层病灶及其炎症微环境；药物治疗仅能控制血压和心率，无法靶向递送至病灶部位，更无法逆转驱动TAD发生发展的氧化应激和炎症级联反应。因此，亟需开发集高对比度成像与无光照依赖性治疗于一体的单分子平台，以克服深部心血管疾病诊疗中组织穿透深度和成像干扰等关键瓶颈。

研究思路

针对上述挑战，西安交通大学化学学院孟令杰教授、党东锋教授团队和香港中文大学（深圳）理工学院唐本忠院士、空军军医大学西京医院心血管外科段维勋教授合作，开发了一种次氯酸（HClO）激活的分子探针DT-PZ，在单一化学实体上实现了两阶段自放大荧光成像（化学激活后再物理聚集）和无光照依赖性治疗。DT-PZ初始通过光诱导电子转移（PET）过程淬灭荧光，可通过两种途径化学激活开启荧光：被病灶部位过表达的HClO氧化阻断PET；或光照触发产生自由基，进而生成新的HClO激活邻近探针分子，形成自放大荧光循环。在病灶部位积累后，聚集诱导发光（AIE）效应产生的物理聚集进一步放大荧光信号。治疗方面，DT-PZ中的吩噻嗪基团在无光照条件下清除过量ROS，下调NF-κB/P65信号通路，上调eNOS和P-Akt表达，保护内皮稳态。相关内容以 Self-Amplifying AIE Probe for HClO-Activatable Imaging and Antioxidative/Anti-Inflammatory Therapy of Thoracic Aortic Disp 发表在 Angewandte Chemie International Edition！

图片解析

图1. 高对比度荧光探针的构建策略及DT-PZ在TAD生物成像和治疗中的应用： 该图展示了传统成像策略（低亮度、高背景干扰）与本工作提出的两阶段自放大策略（化学激活+AIE物理聚集）的对比，以及DT-PZ在TAD模型中通过HClO响应实现高信背比成像和抗氧化/抗炎治疗的完整工作流程。

图2. DT-PZM和DT-PZ的光物理性能表征： (A-B) DT-PZM和DT-PZ在PBS中的UV-vis和FL光谱，DT-PZ表现出更完全的荧光淬灭。(C) 不同THF分数下DT-PZM和DT-PZ的相对荧光强度，证实DT-PZ具有更强的AIE效应。(D) 优化分子结构中相邻苯环间的二面角计算值。(E-F) 单分子态的能级、能隙及重组能分布，DT-PZ氧化后重组能变化更显著（1169 cm⁻¹ vs DT-PZM的459 cm⁻¹）。(G-H) fs-TA光谱及PIA和GSB动力学，DT-PZM和DT-PZ的三线态量子产率分别为11.8%和13.5%。(I) 光照下DCFH（上）、APF和DHR 123（下）的相对荧光强度，DT-PZ在光照下产生显著的·OH和O₂⁻自由基（Type-I ROS）。

图3. DT-PZ的响应机制与光物理性能： (A-B) 前线轨道能级图阐述DT-PZM和DT-PZ的荧光开启机制，吩噻嗪的HOMO能级高于10-甲基吩噻嗪，增强了α-PET驱动力，使DT-PZ背景信号更低。(C) DT-PZM和DT-PZ氧化前后的化学结构及传感机制。(D) HRMS证实DT-PZM和DT-PZ与NaClO反应后的氧化产物。(E) DT-PZM-O和DT-PZ-O在气相中的重组能计算。(F) DT-PZM和DT-PZ对不同浓度NaClO的荧光响应，DT-PZ呈现约160倍增强（DT-PZM约27倍）。(G) 对各种分析物的荧光选择性，DT-PZ对HClO具有优异选择性。(H) 不同pH下加NaClO前后的荧光强度，DT-PZ在pH 5-7宽范围内表现优异。(I) 聚集态（PBS:THF=7:3）下不同光照时间的荧光光谱，DT-PZ在光照下荧光逐渐增强，实现光触发自放大。

图4. DT-PZ的体外和体内生物成像： (A-B) HeLa细胞中外源性和内源性HClO的共聚焦成像及相对荧光强度，LPS刺激实现约14倍荧光增强，被MPO抑制剂ABAH消除。(C-D) 不同照射时间下Hoechst 33342（蓝色）、MitoTracker Green（绿色）和DT-PZ（红色）的时间依赖性荧光图像及相对荧光强度，270 s照射后Hoechst和MTG分别仅剩15%和65%，而DT-PZ荧光增强4倍。(E) ICG和DT-PZ在TAD模型小鼠体内不同时间点的活体荧光成像，DT-PZ在注射后2 min内选择性照亮TAD区域。(F-G) 主要器官离体成像及TAD和肝脏的归一化强度定量，DT-PZ在TAD组织显示显著荧光。

图5. DT-PZ的细胞抗氧化和抗炎效果： (A) DT-PZ在不同细胞系中的剂量依赖性细胞毒性。(B) HUVECs在PBS、NaClO和NaClO+DT-PZ处理下的时间依赖性OD值，DT-PZ有效恢复HClO损伤的细胞生长。(C) 流式细胞术显示DT-PZ显著降低HClO触发的细胞凋亡率。(D-E) 划痕实验及定量分析，DT-PZ将空白面积从25.70%（NaClO）降至15.96%。(F-G) Transwell迁移实验和SA-β-gal衰老染色及定量，DT-PZ将迁移细胞数从173恢复至241，衰老细胞比例从62.4%降至14.81%。(H-J) ELISA显示DT-PZ显著抑制TNF-α、IL-1α和IL-6释放。(K-P) qRT-PCR显示DT-PZ逆转HClO诱导的TNF-α、IL-1α、IL-6、P65和SELE上调及eNOS下调。(Q-R) Western blot及定量显示DT-PZ恢复P65、eNOS和P-Akt蛋白表达至对照组水平。

图6. DT-PZ的体内TAD治疗效果： (A) 各组主动脉离体光学照片和超声图像，DT-PZ治疗组主动脉结构接近对照组。(B) 体重变化。(C) 生存曲线，DT-PZ将生存率从50%提升至90%。(D) TAD形成率和破裂率，DT-PZ将假腔形成率从86.67%降至26.67%，破裂率从53.33%降至13.33%。(E) 胸主动脉重量/体重比。(F-H) H&E、Masson和EVG染色及定量分析，DT-PZ显著修复主动脉结构缺陷、减少胶原沉积和弹性纤维断裂。(I) MMP-9免疫荧光染色，DT-PZ显著抑制MMP-9过表达。

图7. DT-PZ在TAD模型中的分子调控机制： (A) BAPN与BAPN+DT-PZ组间差异基因火山图。(B) 总差异基因热图。(C) 氧化应激和炎症因子相关基因表达热图，SELE、BMX和VWF等内皮损伤标志物下调。(D-F) GO富集分析（BP、CC、MF）显示LPS反应、缺氧反应、细胞外基质组织和VEGF信号等关键生物过程富集。(G) KEGG富集分析显示血管平滑肌收缩、流体剪切应力与动脉粥样硬化和ECM-受体相互作用等通路富集。(H-M) GSEA分析显示DT-PZ下调Toll样受体、MAPK、IL-17、NOD样受体、PI3K-Akt和JAK-STAT信号通路。

结论

该研究成功开发了HClO激活的AIE分子探针DT-PZ，在单一化学实体上集成了两阶段自放大荧光成像和无光照依赖性抗氧化/抗炎治疗功能。其核心创新包括：DT-PZ通过高效的α-PET过程实现极低背景荧光（信背比高达208），被HClO氧化后呈现约160倍荧光增强，检测限低至13 nM；AIE特性使探针在病灶部位积累后通过物理聚集进一步放大荧光信号；光照下DT-PZ产生Type-I ROS（·OH和O₂⁻），在氯离子或MPO存在下转化为HClO，激活邻近探针分子，在细胞成像中实现4倍信号自放大，TAD模型活体成像中2 min内即可清晰显示夹层病灶；治疗方面，DT-PZ清除过量ROS，下调NF-κB/P65信号通路，上调eNOS和P-Akt表达，保护内皮细胞免受氧化应激损伤（恢复迁移能力、降低衰老比例从62.4%至14.81%）；在BAPN诱导的TAD小鼠模型中，DT-PZ将生存率从50%提升至90%，假腔形成率从86.67%降至26.67%，破裂率从53.33%降至13.33%；转录组学揭示DT-PZ下调Toll样受体、MAPK、IL-17、NOD样受体等炎症通路。该探针为深部心血管疾病的诊疗一体化提供了全新范式。