NEJM：异基因外周血干细胞移植中环磷酰胺加环孢素预防移植物抗宿主病疗效显著提升

研究亮点

• 本研究为一项多中心、前瞻性、随机、3期临床试验，首次明确证实了异基因外周血干细胞移植（SCT）中，采用环磷酰胺联合环孢素（双重预防方案）显著延长了患者无GVHD、无复发生存期（GRFS）；

• 该方案在包含既有减低强度也有髓抑制性灌注的患者群中均显示优越性，且并未增加严重不良事件发生率和早期死亡风险；

• 与传统环孢素+甲氨蝶呤方案相比，实验组3年GVHD自由、复发自由生存率由14%显著提升至49%，为高危血液恶性肿瘤患者提供了安全高效的移植后GVHD预防新选择。

研究概况

近日，来自澳大利亚和新西兰的多学科联合研究团队在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项关于异基因外周血干细胞移植中移植物抗宿主病（GVHD）新预防方案的临床随机试验。该研究名为“ALLG BM12 CAST”试验，纳入134例接受配型相关供者干细胞移植患者，比较了传统环孢素联合甲氨蝶呤（标准预防）与新型环磷酰胺加环孢素（实验组）两种GVHD预防方案的疗效及安全性，重点评估了患者GVHD自由、复发自由生存期（GRFS）。结果显示，采用环磷酰胺干预组患者整体获益显著，临床意义重大，可能推动相关治疗策略变革。

背景介绍

异基因干细胞移植被公认为治疗高危血液恶性肿瘤（如急性白血病和骨髓增生异常综合征）的根治性方法，尤其是来自HLA匹配的相关供者。在移植过程中，GVHD是主要的致死及致残因素，其发生率通常高达20%至50%，严重限制治疗效果及患者生活质量。传统上，环孢素或他克莫司（钙调神经磷酸酶抑制剂）联合抗代谢药物（甲氨蝶呤或霉酚酸酯）至少使用了数十年作为GVHD预防的基石。

近年来，高剂量的移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide，PTCy）被发现能有效消除移植后异常活化的T细胞，显著降低GVHD风险，使HLA半相合供者移植成为可能。基于此，研究者开始探索PTCy在HLA完全匹配供者移植中的应用，包括替代或联合抗代谢药物以优化GVHD预防。然而，现有数据多来自非髓抑制或减低强度灌注方案，且多数关注异基因骨髓细胞，而非外周血干细胞移植。尤其是在髓抑制灌注条件下，PTCy具体疗效尚不明朗。

本研究旨在填补此临床空白，系统评估PTCy联合环孢素（去除传统抗代谢药物）在配型相关外周血干细胞移植后，无论是髓抑制还是减低强度灌注条件下的预防效果。

方法学简述

本研究设计为一项开放标志、多中心、前瞻性随机对照三期试验。纳入年龄18至70岁，接受来自6/6 HLA完全配型亲属相关外周血干细胞移植的高危急性白血病（AML/ALL）或骨髓增生异常综合征患者。

患者在决定接受移植后，且不超过入院前28天内随机分配至两组：

• 实验组：移植后第3、4天给予环磷酰胺（50 mg/kg/天），第5天开始环孢素，90天后逐步减量；

• 对照组：移植前开始环孢素，联合移植后第1、3、6、11天给予甲氨蝶呤。

随机分层依据年龄（<50岁或≥50岁）及灌注强度（髓抑制或减低强度）。主要终点为GVHD自由、复发自由生存期（GRFS），即无严重急性GVHD（III-IV级）、无中重度慢性GVHD、无复发及无死亡事件。次要终点包括整体存活率、复发率、各种GVHD发生率、免疫抑制自疗存活、早期安全性指标等。

研究结果详解

1. 患者基线特征

两组基线特征均衡，唯一轻微差别是实验组ALL患者比例稍高，低龄及低伴病指数患者占比更多。

2. 主要终点：GVHD自由、复发自由生存期（GRFS）

• 实验组中位GRFS 26.2个月（95%CI：9.1 - 未达），对照组仅6.4个月（95%CI：5.6 - 8.3）；

• 3年GRFS率：实验组49%（95%CI：36-61%），对照组14%（95%CI：6-25%）；

• 实验组相较于对照组，GVHD、复发或死亡风险下降58%（风险比HR=0.42，95%CI：0.27-0.66，P<0.001）。

3. GVHD发生率

实验组整体呈现更低的重度急慢性GVHD发生风险，且一岁时超过一半患者实现免疫抑制药物停用。

4. 复发和存活情况

• 24个月复发率差异不显著，实验组16%，对照组21%；

• 24个月整体生存率：实验组83%，对照组71%，死亡风险HR=0.59 (95% CI, 0.29-1.19)；

• 24个月复发自由生存率分别为74% vs 59%，显示实验组有趋向性优势。

5. 造血重建和安全性

• 中性粒细胞≥500/μL的中位恢复时间，实验组19天，对照组18天；

• 血小板恢复时间稍长，实验组22天，对照组18天，但总体恢复率相似；

• 前100天内严重不良事件发生率相当，无显著组间差异，移植相关死亡率一致；

• CMV再活化治疗率稍高于实验组（23% vs 15%），但未引起更多死亡。

随访流程图 — 患者随机分组及事件状态

Kaplan–Meier曲线显示：（A）GVHD-无复发生存（B）复发自由生存（C）总体存活率

讨论

本研究提供了有力的循证支持，证明了环磷酰胺联合环孢素方案在匹配相关供者外周血干细胞移植中的优越性，不论患者接受髓抑制性或减低强度预处理。重要的是，该方案显著降低了严重急性和慢性GVHD的发生率，极大地改善了患者长期GVHD自由且无复发的生存状态。

与已有的传统环孢素联合抗代谢药物方案相比，新方案不仅疗效更佳，而且避开了抗代谢药物相关的胃肠道副作用和感染风险。特别是在临床实践中多地使用环孢素而非他克莫司的地区，该研究结果极具推广价值。此外，研究中未观察到移植相关早期严重不良事件或死亡率增加，显示安全性良好。

尽管如此，研究仍有局限，如开盲设计可能导致GVHD判定存在偏差，且研究报告期内安全事件仅收集至移植后100天，长期不良后果尚需跟踪。且试验中未纳入抗胸腺细胞球蛋白作为GVHD预防的常规对照组，未来直接比较结果更具参考价值。

总的来说，本研究突破传统免疫抑制格局，为临床选择更简便且效果显著的GVHD预防方案带来了新方向，特别针对使用髓抑制性灌注的高风险血液恶性肿瘤患者。

梅斯小编点评

这项ALLG BM12 CAST多中心随机对照试验为攻克配型相关异基因外周血干细胞移植后GVHD防治难题提供了新利器。研究表明移植后高剂量环磷酰胺结合环孢素能显著优化患者长期无GVHD无复发生存，且安全耐受性令人满意。这一结果不仅验证了环磷酰胺在GVHD预防中的关键作用，也提示抗代谢药物可被有效替代。

值得关注的是，试验同时涵盖了髓抑制与减低强度灌注，为临床实践提供了更广泛的指导依据。未来研究可聚焦于环磷酰胺联合他克莫司的效果对比，以及长期免疫和生活质量评估。此外，是否能将此方案推广至匹配非相关供者或半相合供者，也是亟待探索的方向。

本研究为异基因移植免疫预防领域提供了坚实的临床依据，值得在全球各大移植中心根据实际情况推广应用，切实改善血液肿瘤患者治疗结局。

原始出处：

Curtis DJ, Patil SS, Reynolds J, et al. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Cyclophosphamide and Cyclosporin. N Engl J Med. 2025 Jun 13;[Epub ahead of print]. DOI: 10.1056/NEJMoa2503189.