反复发热，全身奇怪症状，三年找不到病因，直到做了基因检测……

2022年，发烧、皮疹、贫血、关节炎……全身接连不断的奇怪症状，不断折磨着年近6旬的苏先生，甚至在2023年10月他因昏迷住进ICU，好不容易才从鬼门关逃了出来。纠缠苏先生的病魔始终是一个未解之谜，辗转3个城市3家医院5个科室，才找到了答案，而这种病距离全球首次报道仅仅相隔4年。

婆娑迷离的发热

59岁的苏先生（花名），2022年8月开始出现发热、乏力，在当地医院做了血常规发现中度贫血、重度血小板减少，但是骨髓相关检查后却明确异常，同时存在严重肺部感染、合并呼吸衰竭、双侧胸腔积液、腹腔积液、心包积液，病原学测序检查确诊结核分枝杆菌感染。抗结核治疗并没有明显好转，直到联用激素、造血治疗后，发热、肺部感染、浆膜腔积液及血细胞减少均迅速明显好转。

不幸的是，当年12月，正直新冠流行，苏先生按照原治疗方案治疗时出现了血细胞全面下降，只能停用相关治疗方案。2023年3月，苏先生再次反复发热，骨髓检查后，怀疑骨髓增生异常综合征（MDS），未见明显基因及染色体异常。同时发现合并甲流感染、严重肺部感染、心功能衰竭，并且出现双耳廓肿痛，怀疑复发性多软骨炎，经过抗甲流治疗后肺部感染无明显好转，又采用抗结核和激素治疗。但是苏先生前后辗转3家医院5个科室也未明确诊断，经人介绍，来到某三甲医院就诊。

抽丝剥茧寻病因

苏先生入院后3天，再次出现发热症状，胸部CT较前有新发病灶，双耳廓肿痛加重。医生首先进行感染排除，在给予抗细菌、抗真菌治疗后患者体温丝毫无好转迹象，并且口腔内上颚很快出现大片白斑、出现膝关节疼痛、上肢皮疹，再次复查多种自身抗体谱却是阴性。单纯的复发性多软骨炎无法解释当前的所有情况，这是什么奇怪的疾病在作祟？在整个诊治过程中，多家医院各科医生都感到十分棘手，病因始终不明确。苏先生的病成为了一个不解之谜。

医生仔细地梳理苏先生的病史：

1、中老年男性；

2、血细胞减少；

3、双耳复发性多软骨炎；

4、多种自身炎症性疾病的表现，

经过查阅文献，医生将思路转向了一种2020年才发现的罕见病， 经过基因检测，发现苏先生存在UBA1基因突变，被确诊为VEXAS综合征。

医生介绍，VEXAS综合征是一种获得性、迟发性自身炎症性疾病，发病于50岁甚至更晚，几乎只有男性发病，它是由骨髓干细胞的体细胞突变引起的，几乎致病性突变均导致UBA1b的丢失（一种关键的E1泛素化启动酶）。VAXAS综合征具有广泛的临床表现，可以模拟各种炎症性疾病，如复发性多软骨炎、血管炎、Sweet综合征等，异基因造血干细胞移植是该患者最佳的治疗选择。

VEXAS由来

2020年 Beck等首先报道了该病，总结了该组疾病的临床和实验室特点，发表在国际顶级学术期刊《新英格兰医学》（NEJM），并将其命名为VEXAS综合征：Vacuoles（空泡，表现于髓系细胞）、E1 enzyme( UBA1突变，该酶为E1酶，主要启动蛋白质泛素化酶）、X-linked（UBA1定位于X染色体，该疾病为 X-连锁）、Autoinflammatory（该组疾病主要表现为自身炎症性疾病）、Somatic（体细胞突变）。

临床表现

VEXAS 综合征以中老年男性为多发，是一种严重的、进行性多器官系统受累的疾病，包括全身炎症表现以及血液系统表现。

全身炎症主要表现为发热、肺部受累（包括肺浸润、胸腔积液、中等大 小支气管动脉血管炎、中性粒细胞肺泡炎等）、皮肤表现（包括中性粒细胞性皮肤病、压痛斑块、Sweet综合征、耳鼻软骨 炎、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等）。

血液系统疾病多表现为大细胞性贫血、血小板减少症、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬细胞活化综合征（MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）以及进展性骨髓衰竭等。

A，肺部受累包括肺浸润和胸腔积液，B，中等大小支气管动脉血管炎，C，中性粒细胞型肺泡炎，D，骨髓涂片提示髓系祖细胞典型空泡，E，皮肤病变包括嗜中性皮病和中小血管血管炎，F，触痛斑块，G，耳软骨炎，H，鼻软骨炎。

实验室检查：VEXAS综合征患者的血清炎症标志物水平通常会升高，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-8、白细胞介素-6、干扰素诱导蛋白-10、干扰素-γ和C反应蛋白等。这些指标的升高有助于进一步支持VEXAS综合征的诊断。

诊断

VEXAS综合征的诊断主要依赖于其独特的临床特征、实验室检查和基因检测等多方面的综合评估。

1、临床特征

VEXAS综合征患者通常表现为全身炎症性疾病伴不明原因发热，病变还可能累及肺、皮肤、血管和关节等器官/系统。大多数患者可能表现为结节性多动脉炎、复发性多软骨炎等其他炎症性疾病的特征性临床体征。此外，VEXAS综合征患者还可能出现血液系统病变的风险，这些症状和体征是鉴别VEXAS综合征的重要依据。

2、实验室检查

VEXAS综合征患者通常会出现血清炎症标志物水平升高，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-8、白细胞介素-6、干扰素诱导蛋白-10、干扰素-γ和C反应蛋白等。这些指标的升高有助于进一步支持VEXAS综合征的诊断。

3、基因检测

是确诊VEXAS综合征的关键。UBA1基因体细胞突变是该病的遗传学基础。

治疗

目前尚无针对 VEXAS综合征的持续有效的治疗方法。针对其病理生理机制提出了两种治疗策略：靶向和根除 UBA1突变细胞以及阻断炎症级联反应的治疗方法包括：免疫抑制剂、糖皮质激素、造血干细胞抑制、JAK通路抑制剂及白介素受体拮抗剂等。

大剂量皮质类固醇治疗是常用的治疗方法之一，但这类药物具有严重的副作用，且缺乏高质量的数据来支持其长期治疗效果。靶向治疗药物也被用于VEXAS综合征的治疗。例如，JAK抑制剂ruxolitinib和白细胞介素（IL）-6抑制剂tocilizumab（托珠单抗）等已被用于治疗VEXAS综合征患者。一些研究表明，这些靶向治疗药物在VEXAS综合征的治疗中显示出一定的疗效。例如，有研究发现，在3个月时，包括完全缓解和部分缓解在内的总体缓解率，JAK抑制剂为24%，IL-6抑制剂为32%。

参考资料

1.张越, 王化泉. VEXAS综合征的研究进展[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(36): 2895-2898. DOI: 10. 3760/cma.j.cn112137-20220305-00464

2.杨晓曦, 李朝晖, 赵丹青, 等 . VEXAS 综合征 1 例[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(1): 46-48. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221107-02345

3.Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adultonset autoinflammatory disease [J]. N Engl J Med, 2020, 383(27): 26282638. DOI: 10.1056/NEJMoa2026834