J Clin Invest 北京大学付毅/孔炜联合中国医学科学院王利合作揭示血管内膜CX3CR1+巨噬细胞促进胸主动脉瘤的新机制

2025年1月16日，北京大学基础医学院付毅研究员团队与孔炜教授团队以及中国医学科学院阜外医院王利教授团队合作在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为“Inhibition of Aortic CX3CR1⁺ Macrophages Mitigates Thoracic Aortic Aneurysm Progression in Marfan Syndrome in Mice”的研究论文。该研究解析了胸主动脉瘤的炎症致病新机制，发现血管内膜CX3CR1⁺巨噬细胞通过释放致炎因子TNF-α和IGF1促进血管平滑肌细胞炎症加重胸主动脉瘤的进展。 

主动脉瘤是一类发病急骤、预后凶险、病死率高的心血管疾病，目前临床尚缺乏有效的药物治疗策略。主动脉瘤根据发病部位的不同分为胸主动脉瘤(TAA)与腹主动脉瘤(AAA)，二者在风险因素、遗传多态性以及组织学特征等方面存在差异。其中，腹主动脉瘤是一种与衰老相关的慢性血管炎症性疾病，而胸主动脉瘤则被认为多与遗传因素相关，是一种血管本身的退行性病变。尽管胸主动脉瘤病理组织中存在炎症细胞浸润，但免疫细胞是否参与胸主动脉瘤发生发展一直存在争议。马凡综合征是一种因fibrillin-1基因突变引发的常染色体显性结缔组织遗传病，胸主动脉瘤是其最致命的症状。该研究以马凡工具小鼠(Fbn1^C1041G/+小鼠)为模型，通过单细胞测序与流式分析在胸主动脉瘤组织中发现一群高表达CX3CR1的巨噬细胞，这类细胞在MFS小鼠和患者的主动脉内膜显著富集。利用白喉毒素及其受体表达体系消除主动脉CX3CR1⁺细胞，可有效延缓Fbn1^C1041G/+小鼠的胸主动脉瘤进展，证实了其在胸主动脉瘤发病中的关键作用。 

进一步机制研究发现，CX3CR1⁺巨噬细胞通过释放炎症因子TNF-α和IGF1，以旁分泌方式诱导血管平滑肌细胞炎症，进而促进胸主动脉瘤发生发展。该研究还明确了内膜CX3CR1⁺巨噬细胞源自循环单核细胞。通过骨髓移植和联体共生实验发现，抑制CCR2介导的单核细胞招募，可减少CX3CR1⁺巨噬细胞积累，缓解胸主动脉瘤进展，且CCR2抑制剂对已形成的动脉瘤也有治疗效果。 

此前对马凡综合征相关胸主动脉瘤发病机制的研究多集中于血管平滑肌细胞，而此项研究揭示了免疫细胞介导的炎症，特别是CX3CR1⁺巨噬细胞在其中的核心作用，为理解胸主动脉瘤的发病机制提供了全新视角。同时，该研究提出的靶向内膜CX3CR1⁺巨噬细胞的抗炎策略也为马凡综合征相关胸主动脉瘤的治疗提供了潜在新方案。 

北京大学医学部生理学与病理生理学系博士后黄佳琪为该论文的第一作者，北京大学医学部基础医学院付毅研究员和孔炜教授、中国科学院阜外医院的王利教授为本文的通讯作者。首都医科大学附属安贞医院主动脉外科中心的刘皓医师与朱俊明主任为本课题的开展提供了巨大的帮助。此外，该项工作获得首都医科大学附属安贞医院血管重构教育部重点实验室李玉琳教授与北京大学人民医院血管外科李伟主任的支持与帮助。该工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划等项目的资助，以及血管稳态与重构全国重点实验室以及北京大学医药卫生分析中心的大力支持。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/178198#SEC5