BMC Med.：不确定潜能的克隆性造血与自身免疫性甲状腺疾病的风险

自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是最常见的器官特异性自身免疫性疾病，通常在甲状腺受到显著影响之前都无症状。据报道，不确定潜能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）可驱动许多炎症性疾病和自身免疫性疾病。然而，CHIP与AITD之间的关联鲜有报道。本研究旨在探讨CHIP是否与AITD的风险相关。

本研究基于UK Biobank进行了一项前瞻性的社区队列研究。CHIP作为暴露因素，通过全外显子组测序数据进行识别。AITD的数据来源于住院登记、死亡登记和初级卫生保健登记。研究利用Cox回归模型来估计CHIP与AITD之间关联的危险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。接下来，研究进行了亚组分析，以研究特定基因突变（DNMT3A、TET2、ASXL1、PPM1D、SRSF2和JAK2）在所研究关联中的作用。最后，本研究评估了小CHIP克隆（变异等位基因频率，VAF：2–10%）和大CHIP克隆（VAF ≥ 10%）与该疾病的关联。所有模型都根据性别、年龄、种族、教育程度、Townsend剥夺指数、体重指数、吸烟状况和饮酒状况进行了调整。

结果显示，在最终分析的454,168名个体中，有14,059名（3.1%）个体存在CHIP。有CHIP和无CHIP的参与者的中位年龄分别为58岁和53岁。与无CHIP的个体相比，有CHIP的个体中老年人（67.9% vs. 44.2%）和吸烟者（51.4% vs. 44.7%）的比例更高。有CHIP和无CHIP的参与者在性别、BMI、教育程度、TDI和饮酒状况方面相当。

经过中位数为12.7年的随访，本研究确定了817例（5.8%）CHIP相关AITD新发病例和20,891例（4.7%）非CHIP相关AITD新发病例，其发病率分别为每10万人年497.8例和391.5例。具有CHIP的个体罹患AITD的风险在统计学上显著增加（HR=1.11，95% CI：1.03-1.19）。这种关联性并未因性别、年龄、体重指数、种族、教育程度、TDI、吸烟状况和饮酒状况而发生较大变化。这一关联的稳健性得到了多项敏感性分析的进一步支持。在CHIP与AITD诊断之间设置3年（HR=1.11，95% CI：1.02-1.19）和5年（HR=1.10，95% CI：1.01-1.20）间隔的滞后时间分析得出了一致的结果。此外，在经过PSM（HR=1.08，95% CI：1.01-1.16）和IPW（HR=1.09，95% CI：1.01-1.18）分析后，这种关联性依然存在。另外，排除患有类风湿性关节炎的参与者并未实质性改变所观察到的关联性（HR=1.10，95% CI：1.03-1.18）。与仅具有CHIP但不具有CCUS的个体（HR=1.08，95% CI：1.01-1.17）相比，具有CCUS的个体罹患AITD的风险增加更高（HR=1.47，95% CI：1.18-1.83）（差异性P值：0.001）。

在针对特定基因的CHIP突变分析中，本研究发现TET2突变的CHIP与任何变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）水平下的AITD风险相关（HR =1.23，95% CI：1.07–1.41）。其他CHIP突变，如DNMT3A（HR=1.04，95% CI：0.95–1.15）、ASXL1（HR=1.22，95% CI：0.98–1.53）、PPMID（HR=1.12，95%：CI 0.72–1.74）、SRSF2（HR=1.55，95% CI：0.93–2.57）和JAK2（HR=1.40，95% CI：0.67–2.94），则与AITD风险无关联。研究观察到任何CHIP、DNMT3A突变的CHIP、ASXL1突变的CHIP或JAK2突变的CHIP的VAF与AITD风险之间存在线性关联。研究还注意到VAF＞0.1的CHIP与AITD之间存在关联（HR=1.17，95% CI：1.08–1.27），但小CHIP克隆与偶发的AITD之间无此关联（HR=0.98，95% CI：0.85–1.11）。在排除诊断为骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤或急性髓系白血病的CHIP个体后，进一步分析显示，携带TET2突变CHIP的个体仍然表现出显著升高的AITD发病风险（HR=1.22，95% CI：1.06–1.40）。

图1：与无CHIP的个体相比，具有基因特异性CHIP的个体发生AITD的风险比及95% CI

综上所述，具有CHIP的个体与AITD风险适度增加相关，尤其是TET2突变的CHIP。未来需要进一步的研究来验证当前的发现并阐述潜在的机制。

原始出处：

Zhang, X., Wang, Y., Xue, H. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and risk of autoimmune thyroid disease. BMC Med 23, 237 (2025). https://doi.org/10.1186/s12916-025-04077-z