JCI：黑色素瘤转移有关的血氧调控因子SRC蛋白被发现

北卡罗来纳大学的研究人员已经发现了，2个可以调节血液中氧气水平的转录因子也在一种皮肤癌”黑色素瘤”的扩散过程中发挥一定作用.

这项研究的结果被发表在4月8日的Journal of Clinical Investigation上.由北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员William Kim博士领导的研究团队研究了黑色素瘤与一对转录因子HIF1和HIF2之间的联系.这篇文章的第一作者是Kim实验室的研究生Sara Hanna.

研究人员发现，黑色素瘤中的HIF1和HIF2是过表达的.在健康的细胞中，当血液中的氧气水平很低时，HIF1和HIF2能够帮助调节这种低氧的状态.一些类型的实体肿瘤的转移常常与血液中的低氧状态有关.现在，UNC的这一研究团队已经发现了，低氧状态促进了黑色素瘤的扩散，使癌细胞从皮肤顺着淋巴系统到达了身体内的其它位置.

如果一个人被诊断出患有早期的黑色素瘤，那么他的生存率还是很高的，但是一旦这种肿瘤沿着身体扩散到了其他位置，就会造成严重的预后恶化.利用体外实验和小鼠模型，研究者们观察了： 当黑色素瘤中HIF1和HIF2的表达被抑制之后发生了何种现象.他们发现，这两个转录因子的失活并没有降低初始肿瘤的生长，而是降低了黑色素瘤向其他组织的扩散率.

HIF1和HIF2通过不同的信号通路独立地激活了蛋白激酶SRC，SRC蛋白与多种不同癌症的发生发展有关.对它在黑色素瘤中的功能的研究结果暗示，现有的可靶向SRC的治疗或许可以作为一个切实可行的方法来减少癌症的扩散和最终的杀伤力.

Hanna说：“我们未来将要研究的是，当用药物抑制了小鼠模型中的这些信号通路后，癌细胞的转移是否会真的减少.”

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doi:10.1172/JCI66715
PMC:
PMID:

HIF1α and HIF2α independently activate SRC to promote melanoma metastases

Sara C. Hanna1, Bhavani Krishnan1, Sean T. Bailey1, Stergios J. Moschos1, Pei-Fen Kuan1,2, Takeshi Shimamura3, Lukas D. Osborne4, Marni B. Siegel1, Lyn M. Duncan5, E. Tim O’Brien, III4, Richard Superfine4, C. Ryan Miller1,6, M. Celeste Simon7, Kwok-Kin Wong8,9 and William Y. Kim1

Malignant melanoma is characterized by a propensity for early lymphatic and hematogenous spread. The hypoxia-inducible factor (HIF) family of transcription factors is upregulated in melanoma by key oncogenic drivers. HIFs promote the activation of genes involved in cancer initiation, progression, and metastases. Hypoxia has been shown to enhance the invasiveness and metastatic potential of tumor cells by regulating the genes involved in the breakdown of the ECM as well as genes that control motility and adhesion of tumor cells. Using a Pten-deficient, Braf-mutant genetically engineered mouse model of melanoma, we demonstrated that inactivation of HIF1α or HIF2α abrogates metastasis without affecting primary tumor formation. HIF1α and HIF2α drive melanoma invasion and invadopodia formation through PDGFRα and focal adhesion kinase–mediated (FAK-mediated) activation of SRC and by coordinating ECM degradation via MT1-MMP and MMP2 expression. These results establish the importance of HIFs in melanoma progression and demonstrate that HIF1α and HIF2α activate independent transcriptional programs that promote metastasis by coordinately regulating cell invasion and ECM remodeling.