【盘点】2020年4月23日Blood研究精选

2020-04-25 MedSci原创 MedSci原创

2020年4月23日Blood研究精选

【1】BIVV001用于A型血友病止血
 
 
FVIII的替代产品为A型血友病患者提供全面的防护。重度A型血友病的治疗目标正在扩大,不再局限于降低年化出血率,还包括与持续高FVIII水平相关的长期预后。
 
虽然内源性VWF可稳定保护FVIII免于降解和清除,但它也只能使FVIII的半衰期最长维持在15-19小时。进一步提高重组FVIII (rFVIII)的半衰期取决于内源性VWF与rFVIII解耦联。
 
研究人员开发了一种新的FVIII替代品,rFVIIIFc-VWF-XTEN (BIVV001),在生理条件下,它可与内源性VWF解耦,并与既往所有FVIII产品相比,药代动力学特性增强。BIVV001是一个独特的融合蛋白,由VWF-D D3结构域融合通过免疫球蛋白rFVIII G1 Fc结构域和两个XTEN 多肽与rFVIII融合组成。BIVV001给药后,小鼠和猴子的血浆FVIII半衰期分别为25-31小时和33-34小时,提示FVIII半衰期延长了3-4倍。
 
【2】FLT3抑制导致HDAC8上调使p53失活
 
 
FMS样受体酪氨酸激酶-3 (FLT3)的内部串联重复(ITD)突变见于多达25~30%的急性髓系白血病(AML)患者,与患者预后不良有关。虽然FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已显示出临床效果,但这些抑制剂不能消除原始性FLT3-ITD+ AML细胞,这些细胞是复发的潜在源头。因此,阐明FLT3-ITD+ AML维持和耐药的机制对于开发新的、有效的治疗策略至关重要。
 
在本研究中,研究人员发现在FLT3- itd + AML细胞中,FLT3抑制通过FOXO1和FOXO3介导的反活化作用诱导组蛋白去乙酰化酶8 (HDAC8)上调。HDAC8上调使p53去乙酰化失活,导致TKI治疗后白血病维持和耐药。遗传或药物抑制HDAC8可再激活p53,废除白血病维持,显著增强TKI介导的FLT3-ITD+ AML细胞消除。重要的是,在FLT3-ITD+ AML患者来源的异种移植模型中,FLT3 TKI (AC220)与HDAC8抑制剂(22d)联合使用,可显著抑制白血病进展,有效减少原始FLT3-ITD+ AML细胞。
 
【3】Brincidofovir用于异基因HCT后6B型人疱疹病毒感染
 
 
6B型人疱疹病毒 (HHV-6B)在异基因造血细胞移植(HCT)后经常被重新激活。在体外,brincidofovir对HHV-6B和其他DNA病毒有很高的活性,但在体内对HHV-6B的活性尚未得到证实。
 
研究人员开展一项随机对照试验进行了事后分析,以brincidofovir对HHV-6B再活化的影响。在该研究中,受试者在异基因HCT后,每周口服两次brincidofovir来预防巨细胞病毒感染。共纳入153位患者,92位服用brincidofovir,61位服用安慰剂。接受brincidofovir预防的患者在HCT后42天HHV-6B血浆检出的累积发生率明显低于安慰剂组(14.2% vs 32.4%)。在校正Cox模型中,brincidofovir暴露仍与HHV-6B血浆检出的低危险性相关(风险比 0.40)。
 
【4】异基因造血干细胞移植后非复发性死亡的预后标志物
 
 
目前仍缺乏对儿科年龄组异基因造血干细胞移植(HCT)后非复发性死亡(NRM)的预后生物标志物的评估。为了满足这一需求,研究人员进行了一项前瞻性队列研究(NCT02194439)。
 
在HCT前和HCT后第7天、14天和21天分别对4个血浆生物标志物(刺激因子-2[ST2]、白介素-6、再生胰岛驱动因子3α[REG3α]和肿瘤坏死因子受体1[TNFR1])进行评估。HCT后生物标志物分析表明,在不超过10岁的患儿和10岁以上的患儿/成年患者中,ST2 (>26 ng/mL)、TNFR1 (>3441 pg/mL)和REG3α(>25 ng/mL)与NRM均相关。将HCT前的生物标志物纳入分析时,在两个队列中,只有ST2仍具有显著性。经调整之后,ST2仅在≤10岁的受者中与NRM相关。在HCT后前3周,ST2、TNFR1和REG3α试验对于儿童和成年患者的NRM均具有预测价值。HCT前的ST2是≤10岁儿童NRM的预后生物标志物,可促进进一步分层。
 



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