Lancet Oncol：宫颈阴道微生物群、BRCA1突变状态和卵巢癌发病风险
2019-07-14 Lisa 肿瘤资讯
关于微生物群可以影响癌症发病风险、治疗疗效和治疗相关并发症的证据越来越多。近期发布在《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）杂志的一项病例对照研究，评估了罹患卵巢癌的患者是否合并宫颈阴道微生物群的改变，以及这一改变是否存在于携带胚系BRCA1突变、但尚未发生卵巢癌的女性。
关于微生物群可以影响癌症发病风险、治疗疗效和治疗相关并发症的证据越来越多。近期发布在《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）杂志的一项病例对照研究，评估了罹患卵巢癌的患者是否合并宫颈阴道微生物群的改变，以及这一改变是否存在于携带胚系BRCA1突变、但尚未发生卵巢癌的女性。
背景
近年来，关于微生物群可以影响癌症发病风险、治疗疗效和治疗相关并发症的证据越来越多。大多数相关的研究聚焦在肠道微生物，但也有一些研究提示泌尿系和宫颈阴道微生物也会影响膀胱和子宫内膜癌的发病风险。正常保护性微生物群（非肠道微生物）的消失或扰乱是否会影响癌症的易感性，目前尚未明确。但这一方面的相关研究证据非常重要，可以帮助我们评估微生物群紊乱后癌症的发病风险，以及通过修复正常的微生物群能否预防癌症发生。
除了年龄、BRCA1/2胚系突变状态、生育史、口服避孕药和子宫内膜异位症以外，慢性感染导致盆腔炎症性疾病也可以降低卵巢癌发病风险。宫颈阴道微生物群主要包括卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌、加氏乳杆菌或詹氏乳杆菌，可以通过分泌乳酸和其他作用机制，包括免疫调节等，降低阴道pH值。这一病例对照研究旨在评估罹患卵巢癌的患者是否合并宫颈阴道微生物群的改变，这一改变是否存在于携带胚系BRCA1突变、但尚未发生卵巢癌的女性。
方法
这是一项病例对照研究，旨在两个独立的数据集中，评估宫颈阴道微生物组成、BRCA1突变状态和卵巢癌状态。卵巢癌数据集包括上皮性卵巢癌和对照组（对照组包括健康对照和诊断为良性妇科疾病的患者）。BRCA突变数据集包括携带BRCA1突变，但是未发生卵巢癌的人群，对照组为BRCA1野生型人群（包括健康对照和诊断为良性妇科疾病的患者）。这一研究是一项在5个欧洲国家14个研究中心开展的多中心研究[FORECEE（4C）Programme]的一部分。微生物研究组招募了年龄18~87岁的女性，来自3种不同的背景：疑为卵巢癌的女性、良性妇科疾病和BRCA1突变女性，这些患者从医院门诊招募；来自普通人群的健康女性，从参加宫颈癌常规筛查项目的人群中招募；BRCA1突变携带者和健康女性由专门的研究诊所招募（通过扩大服务活动和公众参与）。符合入组标准的卵巢癌患者为那些疑为恶性浸润性上皮性卵巢癌的患者，在手术或接受任意化疗或放疗前入组。
结果
2016年1月2日—2018年5月28日，研究共招募了219例卵巢癌患者和219例年龄相当的对照人群，组成卵巢癌队列。在这些人群中，176例上皮性卵巢癌患者和184例对照人群提供了足够的DNA用于16S rRNA测序。176例卵巢癌患者中，119例（68%）为高级别浆液性癌，15例（9%）透明细胞癌、16例（9%）子宫内膜样癌、13例（7%）黏液性癌、13例（7%）低级别浆液性癌。病理分级为1级、2级和3级的患者分别为26例（15%）、14例（8%）和131例（74%），还有5例（3%）患者的分级未知。疾病分期为Ⅰ或Ⅱ期的患者66例（38%），Ⅲ或Ⅳ期的患者108例（61%）。
2016年2月7日—2018年7月21日，共招募了131例BRCA1突变和131例年龄匹配的对照者，组成BRCA突变集。共109例BRCA1突变携带者和111例年龄匹配对照者进行了微生物群分析。
研究试图根据患者的绝经状态、年龄、招募中心和国家匹配两个队列中卵巢癌或BRCA1突变携带者和对照组。在卵巢癌数据集中，360例进行16S rRNA测序的人群，275例年龄为50岁或以上，85例年龄低于50岁。对比这两组不同年龄人群，微生物社群O型的人群比例分别为60%（165/275）和41%（35/85）。66例Ⅰ或Ⅱ期的卵巢癌患者中，26例（39%）为微生物社群L型；108例Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者中，45例（42%）为微生物社群L型。在总体的卵巢癌数据集中，与L型微生物群相关的最重要因素为年龄（P<0.0001），其次为绝经状态（P=0.0002）。在Logisitic回归模型中，良性妇科疾病对照人群和健康对照人群，微生物社群L型和O型组的患者比例无显著差异。在年龄小于50岁的卵巢癌数据集中，与微生物群社区状态显著相关的因素仅为是否患有卵巢癌：相比于年龄匹配的对照组，卵巢癌患者中有显著更高比例患者为微生物社群O型（OR：2.80； P=0.02），见图1A；但是有一些因素可以显著预测卵巢癌状态：包括目前是否服用口服避孕药、口服避孕药使用时长、既往是否使用激素替代治疗、目前是否使用联合激素治疗、使用联合激素治疗的时长以及微生物社群类型（OR 2.84；P=0.023），见图1B。在年龄50岁或以上的卵巢癌数据集中，微生物社群O型比L型的比例更高。接受口服避孕药超过5年或接受联合激素治疗超过5年的人群，更有可能为微生物社群L型，相比于口服避孕药或联合激素治疗少于5年的患者，出现卵巢癌的风险更低，见图1C和1D。与50岁或以上女性微生物社群类型相关的唯一因素为绝经后状态，预测卵巢癌状态的因素包括当下吸烟、既往怀孕史和既往是否使用过激素替代治疗。
图1. 卵巢癌数据集中，微生物社群类型和卵巢癌发病风险的关系
在BRCA突变数据集中，年龄50岁或以上女性，微生物社群类型O的比例更高；而年龄50岁以下的女性，微生物社群类型L的比例更高。在年龄50岁以下女性中，既往怀孕和BRCA1突变与微生物社群类型O相关，见图2A，在调整了怀孕史后，BRCA1突变携带者对比非携带者，携带微生物社群类型O的几率显著更高（OR 2.79；P=0.012）。在年龄50岁以下的BRCA突变数据集中，微生物社群类型是BRCA1突变状态的唯一预测因素（OR 2.84；P=0.009），见图2B。在40例年龄50岁或以上的BRCA突变数据集人群中，未观察到临床变量与微生物社群类型或BRCA1突变状态存在显著相关性，见图2C和2D。
图2. BRCA1突变数据集中，微生物社群类型和卵巢癌发病风险的关系
结论和讨论
这一研究发现微生物社群类型O多见于年龄50岁或以上女性。卵巢癌患者或携带BRCA1突变的女性，其微生物社群类型与年龄50岁或以上女性更为相似，O型更为常见。尽管这一研究不能直接证实微生物社群过早老化（O型）和卵巢癌发病之间的直接因果关系，但研究结果提示卵巢癌患者的微生物社群相比于对照组已经发生了变化。后续需要进一步在年龄小于50岁的高风险女性（如BRCA1突变）和微生物社群O的女性中深入分析阴道微生物群。
原始出处：
Nen NR, Reisel D, Leimbach A, et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and risk of ovarian cancer: a case-control study. Lancet Oncol, 2019.
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