《新英格兰杂志》：托莱布替尼在非复发性继发进展型多发性硬化中的应用

多发性硬化的疾病修正疗法对不依赖于复发的残疾进展影响有限，这可能与中枢神经系统内的慢性神经炎症有关。

Tolebrutinib作为一种口服、可穿透血脑屏障的Bruton酪氨酸激酶抑制剂，旨在靶向外周和中枢神经系统中的髓样细胞（包括小胶质细胞）及B细胞。国外学者报道了Tolebrutinib在非复发性继发进展型多发性硬化（nonrelapsing secondary progressive multiple sclerosis, SPMS）患者中的疗效与安全性。

HERCULES试验是一项三期双盲、安慰剂对照、事件驱动的临床试验，在全球31个国家的264个地点进行。参与者为年龄在18至60岁之间的非复发性SPMS患者，按2:1比例随机接受每日一次60毫克剂量的Tolebrutinib或匹配的安慰剂治疗。主要终点是至少持续6个月的确认残疾进展，采用时间-事件分析方法评估。

研究共1131名参与者被随机分配：754人接受Tolebrutinib治疗，377人接受安慰剂。中位随访时间为133周。结果显示，Tolebrutinib组比安慰剂组有更低比例的参与者出现至少持续6个月的确认残疾进展（22.6% vs 30.7%，风险比0.69）。严重不良事件发生率在Tolebrutinib组为15.0%，安慰剂组为10.4%。此外，Tolebrutinib组中有4.0%的参与者和安慰剂组中有1.6%的参与者的丙氨酸氨基转移酶水平增加超过正常上限的三倍。

研究表明，在非复发性继发进展型多发性硬化患者中，使用Tolebrutinib治疗相比安慰剂能够降低残疾进展的风险。这一发现提示Tolebrutinib可能成为一种新的治疗选择，特别是在其他现有疗法效果不佳的情况下。

此次研究强调了Tolebrutinib作为潜在治疗非复发性SPMS患者的前景，尤其是考虑到目前尚无批准的治疗方法能有效减缓这类患者的残疾进展。尽管存在一些副作用，但整体而言，Tolebrutinib显示出了显著减少残疾进展的效果，为未来的研究提供了方向，并可能改变非复发性SPMS的治   

HERCULES临床试验表明，对于非复发性继发进展型多发性硬化症患者，Tolebrutinib相较于安慰剂能够更有效地延缓残疾进展，同时具有一定的安全性和耐受性，虽然也观察到了一些副作用的发生。这些结果为进一步探索Tolebrutinib作为此类疾病的治疗手段奠定了基础。

参考文献：

Robert J, Fox,Amit, Bar-Or,Anthony, Traboulsee et al. Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis.[J] .N Engl J Med, 2025, 0: 0.