Blood：HHEX与突变型ASXL1协同促进髓系转化
2020-06-09 QQY MedSci原创
突变体ASXL1和HHEX可通过上调MYB和ETV5的表达促进髓系白血病的发生； 抑制HHEX-MYB/ETV5轴将是具有ASXL1突变的髓系恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。
附加性梳基因（Additional sex combs-like 1，ASXL1）编码一种染色质结合蛋白，是一种表观遗传调控因子，在髓系肿瘤中频发突变。近期对突变型ASXL1条件敲入(ASXL1-MT-KI)小鼠的分析表明，单凭ASXL1-MT不足以实现骨髓转化。
在既往研究中，Takeda等人通过逆转录病毒介导插入突变获得ASXL1-MT-KI造血细胞，这些插入突变的造血细胞表现出转化为髓系白血病细胞的易感性。
在进一步的研究中，Takeda等人发现造血干细胞表达同源盒(HHEX)基因也是常见的逆转录病毒整合位点之一。因此，Takeda等对ASXL1-MT和HHEX在髓系白血病发生过程中的潜在合作展开研究。
结果发现HHEX的表达通过抑制细胞凋亡和阻断分化增强表达ASXL1-MT的HSPCs的增殖，但对于正常的HSPCs仅有轻度的作用。此外，ASXL1-MT和HHEX还可加速RUNX1-ETO9a和FLT3-ITD白血病的发生。相反，HHEX耗竭可明显延缓克隆形成活性和表达ASXL1-MT的白血病细胞的白血病形成性。
在机制上，研究人员通过转录组和CHIP-seq分析发现MYB和ETV5是ASXL1-MT和HHEX的下游靶点。而且研究人员还发现ASXL1-MT的表达可通过减少H2AK119ub增加HHEX与MYB或ETV5的启动子位点的结合。MYB或ETV5缺失可分别诱导表达ASXL1-MT的白血病细胞发生细胞凋亡或分化。此外，MYB或ETV5的异位表达可逆转HHEX缺失的表达ASXL1-MT的白血病细胞集落形成活性的降低。
总而言之，本研究提示HHEX-MYB/ETV5轴在ASXL1突变的白血病前体细胞中具有促进髓系转化的作用。
原始出处：
Reina Takeda，et al. HHEX promotes myeloid transformation in cooperation with mutant ASXL1. June 03，2020.
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