AACR 2020:基因治疗肾细胞癌获突破,DCR可达75%!

2020-04-29 MedSci MedSci原创

溶瘤病毒用于肿瘤治疗被寄予厚望,作为下一代的基因疗法的主要手段。虽然它还有很多缺点,如瘤内给药的操作不够便捷、易产生中和抗体无法实现系统给药、单药使用应答率不高。而且第一个溶瘤病毒T-vec的获批上市

溶瘤病毒用于肿瘤治疗被寄予厚望,作为下一代的基因疗法的主要手段。虽然它还有很多缺点,如瘤内给药的操作不够便捷、易产生中和抗体无法实现系统给药、单药使用应答率不高。而且第一个溶瘤病毒T-vec的获批上市后,整体市场表现不佳,也令基因治疗蒙上阴影。

不仅如此,在此前法国Transgene宣布,原计划2020上市的溶瘤牛痘病毒Pexa-Vec,临床III期试验提前终止。Pexa-Vec是一款溶瘤性病毒疫苗,经工程化表达GM-CSF(重要的免疫细胞因子)。治疗试验过程中Pexa-Vec联合sorafenib(索拉非尼)效果好于单独用药组,但是中期分析结果表明其延长患者生存期的可能性不高。Phase II临床研究表明,Pexa-vec高剂量组与低剂量组的中位生存期分别为14.7个月和6.7个月(n=29, P=0.020),具有良好的剂量依赖性,同时肿瘤部位也检测到了GM-CSF的表达和病毒的有效复制。但因为一项针对肝癌的Phase-IIb-Traverse顶线结果显示该研究未达到其总体生存的主要终点,此前,Biomedtracker将其获批率评为8%低于平均。

此次在AACR大会上,Pexa-Vec再挑战肾细胞癌,取得不错的战绩。在REN026研究中,纳入初治或经治的晚期肾细胞癌患者,使用PD1单抗Cemiplimab联合Pexa-Vec进行治疗。

结果显示,16例可评估患者中,共有75%患者都出现肿瘤减小,9例患者肿瘤负荷缩小了≥30%。最佳ORR为37.5%,其中一例达到完全缓解CR。DCR为75%。中位PFS未达到。

不过,梅斯医学编辑也提醒,这仅仅是早期研究,样本量还非常小,后续还需要更大样本验证。不过将溶瘤病毒与PD-1联合应用,可能是成功的典范。溶瘤病毒由于瘤内注射,很难杀灭所有的肿瘤,因此,单独应用的疗效可能很难得到保障。但是溶瘤病毒破坏肿瘤,有望为PD-1联合应用,使得人体的T细胞能识别肿瘤抗原,从而达到协同效应。

关于Pexa-Vec

Pexa-Vec(JX-594)的抗肿瘤活性机制示意图(图片摘自Evanthia Galanis. (2011) Tumour-fighting virus homes in. Nature, 477:40-41)

Pexa-vec(JX-594)源于牛痘疫苗,该疫苗已在健康人身上作为疫苗使用数十年。pexa-vec也被设计成表达GM-CSF因子,它能激活全身免疫反应,杀死全身的肿瘤细胞。

该溶瘤免疫疗法,设计用于:1)通过直接杀死细胞快速去除大体积肿瘤; 2)诱导抗肿瘤免疫反应; 3)选择性靶向血管肿瘤,从而快速减少肿瘤的血流量。

pexa-vec利用了牛痘的独特特征,包括其隐身的细胞外包膜形式,使病毒在中和抗体存在的情况下在血流中存活,从而使其能够同时进行静脉注射(IV)和肿瘤内注射(IT)。

Pexa-Vec结构及杀癌机制(图片来源:pexavectrials)

 

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