曹晖教授:Avapritinib力克耐药突变,GIST患者治疗迈向新高度

2020-06-19 佚名 肿瘤资讯

胃肠道间质瘤(GIST)主要是由KIT和PDGFRA驱动基因突变导致的小众实体肿瘤,手术是局限性GIST的根治性治疗手段。GIST对放化疗不敏感,伊马替尼开创了GIST靶向治疗时代。但携带某些原发突变

胃肠道间质瘤(GIST)主要是由KIT和PDGFRA驱动基因突变导致的小众实体肿瘤,手术是局限性GIST的根治性治疗手段。GIST对放化疗不敏感,伊马替尼开创了GIST靶向治疗时代。但携带某些原发突变如PDGFRA外显子18突变患者对现有标准靶向药物均不太敏感,特别是D842V突变的患者。而在伊马替尼或二、三线靶向药物治疗过程中也会出现继发突变导致耐药,因此寻找耐药机制、研发新的药物成为研究者关注的问题。2020年初FDA批准Avapritinib上市,用于PDGFRA外显子18突变不可手术或转移性GIST成人患者的治疗,为这部分患者带来了生命转机。此外,该药对其他PDGFRA突变和KIT继发突变也有较好的抑制作用。

GIST肿瘤基因分型对治疗的指导意义

胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的胃肠道间叶肿瘤,与上皮来源的胃癌和肠癌有很大区别,其发病机制现已明确,主要是由KIT和PDGFRA驱动基因突变造成,因此基因检测结果对诊断GIST非常重要,对GIST的治疗和预后也有着非常重要的作用,因此GIST的基因分型越来越得到重视,无论是一线治疗、二线治疗还是三线治疗,都在依据危险度分级的基础上参考基因分型来制定最佳治疗策略。一些特殊类型,如PDGFRA基因突变患者,其靶向治疗在过去存在着一定局限性,直至2020年初FDA批准Avapritinib用于PDGFRA外显子18突变患者,尤其是D842V突变患者,效果非常显着,至此才扭转了PDGFRA突变GIST患者的不良预后与无有效药物可用的尴尬局面。因此根据不同基因分型,进行精准靶向治疗,是现在也是未来GIST治疗的发展方向,基因分型的作用也会越来越重要。

外科医生在GIST诊疗中面临的问题与挑战

对于可手术GIST患者,手术是唯一的治愈性手段。对于复发转移GIST患者,靶向药物治疗起到了非常重要的延长生存作用,如何有效地将靶向药物治疗与外科手术相结合,进行有效的、合理的、科学的精准治疗,是从事GIST诊疗工作的临床工作者的共同追求目标。就外科医生而言,GIST治疗过程中会面临很多挑战。众所周知,GIST容易复发与转移,尤其在靶向治疗过程中会因耐药发生进展,患者需要反复多次手术,这对于外科医生而言是巨大的挑战,这种挑战一方面是源于需要外科医生有对疾病进行综合判断分析能力,另一方面源于外科医生对自己以及团队整体手术能力、风险意识等多方面因素的考量。因此如何正确判断GIST患者靶向药物治疗过程中疾病进展、如何进行手术干预,一直是外科医生面临的挑战 。

从外科医生角度看,成功的手术固然重要,但更多更好的药物治疗同样重要,如一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼均为进展期GIST患者带来了不同程度的生存获益。我们希望对于特殊基因分型的患者能够得到更有效、更精准的药物治疗,外科医生和内科医生一样,同样期待新药出现。此外在各线药物使用过程中,全程管理也非常重要,要了解各种药物适应证、正确使用方法和不良反应的管控,这些都是GIST临床工作者,也是外科医生在实践中面临的问题,是需要通过认真学习来解决的问题。

Avapritinib获批对GIST治疗未来发展的影响

Avapritinib是新的GIST靶向药物,已获FDA批准用于治疗PDGFRA外显子18突变GIST,特别是D842V突变患者,为此类患者生存带来新的生存机会。作为临床工作者,非常期待这类药物不断推向临床,因为晚期和不可手术的PDGFRA外显子18突变患者,全线使用Avapritinib治疗有非常明确的推荐。在此基础上,我们还期待Avapritinib能够在这类GIST患者中开展辅助治疗和新辅助治疗,探索这类患者最大生存获益。因为PDGFRA外显子18突变GIST外科手术前后,由于对伊马替尼或其他靶向药物并不敏感,无法进行有效的术前和术后全身治疗,尤其是一些中高危复发风险的PDGFRA突变患者。现在有了新药Avapritinib,我们考虑对于基因分型明确的PDGFRA突变患者可以尝试Avapritinib新辅助治疗和辅助治疗,将这种非常有效的药物作用发挥到最大,使患者受益。最近我们参与的全球多中心临床研究结果以及前期会议中临床研究显示的结果均印证了这种可行性。

KIT突变患者治疗进程中大部分会发生继发耐药,如KIT 11外显子继发17或18外显子突变等,导致激酶构象本身发生活化改变,致使Ⅱ型TKI失去治疗作用。新药Avapritinib是Ⅰ型TKI,可以克服Ⅱ型TKI不能抑制激活状态的激酶构象的弊端,能与突变蛋白有效结合,从而克服耐药。我们非常期望相关研究能尽快公布Avapritinib在KIT继发耐药患者的亚组分析结果,这意味着部分KIT继发突变的GIST患者的耐药问题将得到解决,这样临床医生可以根据患者的具体基因突变类型选择适合药物治疗。总体而言,新的药物总会给GIST患者带来治疗进步,作为外科医生也非常期待新的药物上市,更多的治疗选择会给患者带来更大的获益。



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