J Ethnopharmacol：左金丸生物碱在胃肠道疾病中的分布研究，揭示治疗胃热证的科学依据

背景：胃肠道疾病，包括功能性胃肠道疾病（FGID）和胃肠道癌症（GC），全球范围内的重大公共卫生问题。功能性胃肠疾病（FGID）是一组以慢性胃肠道症状为特征的疾病。全球统计数据表明，超过40%的个体会经历FGID，如功能性消化不良，肠易激综合征、功能性便秘、功能性腹泻和功能性腹胀。此外，一项全球评估显示，胃肠道癌占全球癌症病例的26.3%，占癌症相关死亡的35.4%。目前的GC疗法，包括化疗、靶向药物和免疫检查点抑制剂，通常会导致严重的副作用，如出血风险增加、肝炎、和骨髓抑制的并发症。因此，新的策略对于有效治疗胃肠道疾病至关重要。

左金丸（ZJP）出自《丹溪心法》，是由黄连（RC）和吴茱萸（EF）按6：1（w/w）组成的中药复方，用于管理胃肠道疾病。ZJP正式列入中国药典（2020版）用于治疗肝火犯胃所致的胃热证（SHS），其特征是上腹部疼痛或不适，腹胀，恶心这些症状在临床表现上与功能性消化不良密切重叠。临床证据支持ZJP及其衍生物治疗慢性胃炎和胃食管反流病的疗效。药理学研究表明，ZJP具有抗菌，抗炎和胃保护作用，使其可用于治疗胃病。基于民族植物学和药理学文献，ZJP中的化学活性物质主要是生物碱，来自RC的原小檗碱类（PBA），例如小檗碱（BBR）、表小檗碱（EPI）、黄连碱（COP），以及来自EF的吲哚生物碱（IDA），例如脱氢吴茱萸碱（DHE），吴茱萸碱（EVO）和吴茱萸次碱（RUT）。这些生物碱在ZJP中含量丰富，是ZJP质量控制和临床治疗一致性的关键标志物。然而，关于口服ZJP后这些生物碱的体内动力学过程的知识有限，这对于理解其作用的强度和持续时间至关重要。

目的：研究口服ZJP后，正常和胃热证（SHS）大鼠体内活性生物碱的暴露和组织分布倾向。

方法：采用辣椒水煎剂和无水乙醇灌胃建立大鼠SHS模型，观察ZJP口服后4种原小檗碱类生物碱（PBAs）和3种吲哚类生物碱（IDAs）在大鼠血浆和组织中的药代动力学变化，采用解吸电喷雾质谱成像（MSI）技术研究活性生物碱在大鼠胃和肝脏中的空间分布，采用免疫印迹和免疫荧光技术检测胃黏膜屏障的完整性。

结果：基于组织-血浆分配系数（Kp）值，发现小檗碱（BBR）、巴马汀（PAL）、黄连碱（COP）和脱氢吴茱萸碱（DHE）的体内暴露水平在组织中高于血浆中，表明不同的组织分布倾向。由于与粘膜衬里的直接接触促进了局部渗透，每种生物碱在胃肠道组织中显示出最高的暴露。病理状态降低了胃粘膜中PBAs的总体暴露。在非胃肠道组织中，大多数生物碱，尤其是BBR和COP，表现出有效的肝脏分布倾向，而病理状态的影响最小。根据微卫星不稳定性分析结果，PBAs在胃粘膜损伤区的暴露量较高，这是由于粘膜屏障受损和通透性增强所致。在肝脏中，PBAs主要定位于中央静脉周围的实质和门脉区。

结论：该研究从药物暴露的角度，论证了左金丸中生物碱类活性成分的胃、肝分布倾向，为左金丸中生物碱类成分作为左金丸抗胃热证药效物质基础提供了科学依据。

原始出处：

Xiang Z, Guan H, Xie Q, et al. Exploring the tissue distribution propensity of active alkaloids in normal and stomach heat syndrome rats following oral administration of Zuojin Pill based on pharmacokinetics and mass spectrometry imaging. J Ethnopharmacol. Published online March 13, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119627