J Hepatol：慢性乙肝“灰色地带”患者不良结局风险显著，治疗指征争议再探讨

2025-07-31 MedSci原创 MedSci原创发表于上海

不定期CHB患者存在发展为晚期肝病和HCC的风险，尽管由于各研究间固有的异质性，证据不足以支持将治疗扩大到所有不确定期患者，但抗病毒治疗可能降低高风险亚组患者HCC的发病率。

慢性乙型肝炎（CHB）仍然是一个全球性健康威胁，影响了全球约2.96亿人，可能导致肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC），而抗病毒治疗可降低这些临床结局的风险。目前，大多数国际临床实践指南根据病毒复制程度（血清HBV DNA水平）、肝炎炎症程度（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]水平）和肝纤维化程度来确定CHB的治疗指征。

然而，由于CHB是一种随时间演变的疾病，许多患者的血清HBV DNA和ALT水平并不符合明确定义的疾病分期，从而进入所谓的“不确定期”或“HBV灰色地带”，全球约有1亿多人处于这一阶段。现有研究表明，不确定期的患者可能存在显著的肝脏炎症或纤维化，且该期患者发生HCC的风险较高，但关于不确定期患者的临床结局及抗病毒治疗效果尚不明确，存在是否需要扩大治疗指征的争议。

近期，发表在J Hepatol杂志上的一项系统回顾和荟萃分析，以研究不确定期CHB患者中包括HCC、肝硬化和肝功能失代偿在内的不良临床结局的发生率，以及抗病毒治疗的效果。

本研究依据PRISMA 2020指南进行系统检索，涵盖Embase、MEDLINE、Web of Science及中国知网数据库，时间范围自2007年1月1日至2023年12月31日。纳入涉及灰色地带成年慢性乙肝患者的队列研究、病例对照研究、随机对照试验及横断面研究。主要终点为肝细胞癌（HCC）年发病率，次要终点包括肝硬化、肝功能失代偿年发病率及肝脏组织学显示的中度至重度肝炎症和不同程度的肝纤维化。

数据采用随机效应模型进行汇总，肝癌等年发病率以基于广义线性混合效应模型（Poisson回归）计算。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和JBI工具评价。多因素元回归分析调控年龄、性别及HBeAg状态探索影响因素。发表偏倚通过漏斗图和Egger测试评估。敏感性分析验证结论稳定性。

结果显示，共检索到14,568篇文章，最终纳入103篇研究，涉及34,017名不确定期CHB患者。在37个队列研究中，共14,691名不确定期CHB患者，HCC的汇总年发病率为0.32%（95% CI 0.21%-0.48%，I²=85.7%）。单变量亚组分析显示，HBeAg状态、不确定期定义、地区和研究设计对HCC发病率的异质性有贡献。多变量元回归分析表明，年龄、男性比例、HBeAg阳性、回顾性队列与HCC发病率较高相关，而抗病毒治疗、较高的血小板计数和较高的NOS质量评分与较低的HCC发病率相关。

图：肝细胞癌、肝硬化和肝失代偿的合并发病率

在13个队列研究中，共4,478名不确定期CHB患者，肝硬化的汇总年发病率为0.67%（95% CI 0.30%-1.49%，I²=94.3%）；在10项研究中，共1,840名不确定期CHB患者，肝功能失代偿的汇总年发病率为0.34%（95% CI 0.17%-0.69%，I²=51.8%）。

图：根据欧洲肝脏研究学会（EASL）标准定义的慢性HBV感染各阶段，以及处于不确定期患者中HCC的估计年发病率

在48个队列研究中，共9,412名不确定期CHB患者，中重度肝脏炎症的汇总患病率为40.7%（95% CI 34.5%-47.1%，I²=97.7%）；在54个队列研究中，共12,311名不确定期CHB患者，显著纤维化的汇总患病率为39.7%（95% CI 35.3%-44.2%，I²=93.8%）；在28个队列研究中，共4,933名不确定期CHB患者，进展期纤维化的汇总患病率为17.9%（95% CI 13.6%-22.6%，I²=91.8%）；在25个队列研究中，共5,501名不确定期CHB患者，肝硬化的汇总患病率为7.2%（95% CI 4.7%-10.1%，I²=90.4%）。

总之，不定期CHB患者存在发展为晚期肝病和HCC的风险，尽管由于各研究间固有的异质性，证据不足以支持将治疗扩大到所有不确定期患者，但抗病毒治疗可能降低高风险亚组患者HCC的发病率。研究强调了评估肝纤维化、准确分类疾病阶段以及及时检测阶段转换的重要性，以确定抗病毒治疗指征，支持当前指南的建议。未来的研究应使用更一致的定义来确定不确定期CHB患者的抗病毒治疗指征，并进一步完善风险分层。

原始出处

Huang DQ, Wong GL, Tse YK, et al. Histological severity, clinical outcomes and impact of antiviral treatment in indeterminate phase of chronic hepatitis B: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2025;82(6):992-1003.

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