不可不知：近期帕金森疾病的十大进展
2017-02-19 MedSci MedSci原创
帕金森病（Parkinson's disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担。该病的主要病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成，其主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低，临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运
帕金森病（Parkinson's disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担。该病的主要病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成，其主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低，临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状。近10年来，国内外对帕金森病的病理和病理生理、临床表现、诊断技术等方面有了更深入、全面的认识。为了更好地规范我国临床医师对帕金森病的诊断和鉴别诊断，我们在英国UK脑库帕金森病临床诊断标准的基础上，参考了国际运动障碍学会（MDS）2015年推出的帕金森病临床诊断新标准，结合我国的实际，对我国2006年版的帕金森病诊断标准进行了更新。（指南详见）
除了指南的发表，还有哪些值得我们关注的重要研究，小编为您一一盘点。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确血液中神经丝蛋白轻链（NfL）是否与脑脊液中NfL一样具有同样的诊断效能来区分帕金森病（PD）和非典型帕金森障碍（APD），因此可以改善帕金森病的诊断方法。
该研究包含了3个独立的前瞻性队列：伦德伯格队列（n=278）和伦敦队列（n=117），由健康对照者和PD患者、进行性核上性麻痹（PSP）患者、皮质综合征（CBS）患者、多系统萎缩（MSA）患者组成，以及一个早期疾病队列（n=109），其包含了病程≤3年的PD、PSP、MSA或CBS患者。研究人员利用超灵敏的单分子阵列（Simoa）测量血液中的NfL浓度，并进一步评估了区分PD和APD的诊断准确性。
研究人员发现血液和CSF中NfL浓度之间存在很强的相关性（ρ≥0.73-0.84，P≤0.001）。在所有队列中，MSA、PSP和CBS患者（即所有APD组）血液中NfL浓度显著升高，相比于PD患者和健康对照者（P＜0.001）。此外，在伦德伯格队列中，血液中NfL能准确地区分PD和APD（曲线下面积[AUC]为0.91）；在伦敦队列（AUC为0.85）和早期疾病队列（AUC为0.81）中也得到了类似的结果。
由此可见，血液中NfL浓度定量可以用来区分PD和APD。在初级保健和专科诊所中，基于血液的NfL可能因此被列入具有帕金森病症状患者诊断检查。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确帕金森病（PD）特异性生化标志物是否可能在全身代谢介质中或脑脊液腔室内被发现，特别是因为这种疾病除了黑质纹状体的多巴胺能神经元进行性丢失外还有全身性表现。
该研究的主要目标是发现与PD进展相关的生物学标志物。研究人员采用超高效液相色谱法与气相色谱串联质谱法进行研究，测定了49例未服药的轻度受影响的PD患者（平均年龄为61.4岁；PD平均病程为11.4个月）血浆和脑脊液中小分子（≤1.5 kDa）成分的浓度。研究人员两次标本收集（基线和最终）时间间隔长达24个月。在这期间，平均统一帕金森病评定量表（UPDRS）2+3部分的得分提高了47%（从28.8分到42.2分）。研究人员对测得的化合物进行了不偏倚的单变量和多变量分析，包括将使用最小绝对的收缩和选择算子（LASSO）选择的变量代入多元线性回归进行数据拟合。
研究人员从血浆中确定了575个和从脑脊液中确定了383个生化指标，LASSO选择的15个基础血浆成分与基线到最终的UPDRS2±3部分的评分变化值呈高度正相关关系（0.87，P=2.2e−16）。三个化合物都含有黄嘌呤结构，4个化合物为中、长链脂肪酸。对于LASSO选择的15个生物学标志物，通路富集软件并没有发现过度重叠的代谢途径。脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸的浓度在基线和最终收集的样本中变化较小，并且与UPDRS2±3部分的评分恶化相关性最小（0.29，P=0.041）。
由此可见，血浆代谢组学分析得到了与PD进展强列相关的预测因子，并且找到了可为PD发病机制提供新认识的生物学标志物。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估了帕金森病患者5年期间轻度认知功能障碍的发生、发展和逆转。
该研究以帕金森患者人群为基础的队列，研究对象分别在研究之初（n=178）、1年（n=175）、3年（n=163）和5年（n=150）接受重复的神经心理测试，主要包括注意力、执行功能、记忆力、视觉空间能力。患者根据公布的标准被分为帕金森病轻度认知功能障碍患者和已诊断的老年痴呆症患者。
在研究之初共有36名患者（20.2%）复合帕金森病轻度认知功能障碍的标准。在研究之初认知功能正常的患者（n=142）中，帕金森病轻度认知功能障碍的累积发生率随访1年后为9.9%，3年后为23.2%，5年后为28.9%。总体而言，在5年的研究期间39.1%的在研究之初已是帕金森病轻度认知功能障碍的患者或期间发生帕金森病轻度认知功能障碍的患者进展为痴呆。帕金森病轻度认知功能障碍持续1年的痴呆转化率为59.1%，而在第一年认知正常的参与者为7.2%（调整后的比值比为16.6，95%可信区间为5.1–54.7，P＜0.001）。在研究结束时27.8%的在研究之初已是帕金森病轻度认知功能障碍的患者和24.2%研究期间发展为帕金森病轻度认知功能障碍的患者恢复正常的认知，但在那些持续帕金森病轻度认知功能障碍的患者中连续随访2次恢复率下降至9.4%。与认知功能正常的患者相比，在随访前3年帕金森病轻度认知功能障碍恢复的患者在随后发生痴呆的风险增加（调整后的比值比为10.7，95%可信区间为1.5–78.5，P=0.019）。
由此可见，早期帕金森病轻度认知功能障碍，无论是持续或恢复到正常的认知，对于帕金森病患者预测老年痴呆症具有预后判断价值。
据科学家报道一种天然化合物能够通过阻断导致帕金森病的分子途径从而抑制毒性物质的产生。这些初步研究结果表明这种叫做角鲨胺的化合物有望得到多种途径开发用于治疗帕金森病。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。
在这项新研究中，研究人员发现角鲨胺也能够显著抑制α-突触核蛋白形成毒性聚集体的过程，该过程被认为能够引发一系列分子事件最终导致帕金森病的发生。
研究人员在细胞和线虫模型上检测了角鲨胺的作用。在正常情况下，α-突触核蛋白能够帮助神经化学信号在神经元之间进行有效传递，但是当这种蛋白发生功能失调开始聚集成块就会形成毒性颗粒损伤脑细胞。研究人员发现角鲨胺能够通过竞争结合突触小泡上的α-突触核蛋白结合位点阻止这种蛋白的异常聚集，借助这种替换方式，角鲨胺可以显著降低毒性颗粒的形成速率。
研究人员还发现角鲨胺能够抑制这些毒性颗粒的毒性作用。他们对线虫进行了基因改造在线虫的肌肉细胞内过表达α-突触核蛋白。随着线虫的发育，α-突触核蛋白形成的聚集体会导致线虫发生瘫痪，而角鲨胺能够阻止瘫痪的发生。
这些结果表明角鲨胺或可用于帕金森病的治疗，至少可以改善帕金森病的症状。不过还需要进一步的研究确定角鲨胺究竟能带来什么样的作用，目前也仍然不清楚角鲨胺能否到达帕金森病发生的主要脑部区域。研究人员计划在美国进行一项利用角鲨胺治疗帕金森病的临床试验。
肌张力障碍（dystonia）是主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌张力异常的动作和姿势为特征的运动障碍综合征，与帕金森病（Parkinson’s disease）都属于神经系统疾病，并可通过深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）缓解症状。然而，两类疾病的STN神经波动是否具有特殊的病理特征，仍然不甚清楚。
中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员王守岩的神经工程研究组以原发性肌张力障碍和原发性帕金森病患者作为研究对象，利用DBS电极记录人脑STN局部场电位信号，通过对比信号特征探索疾病相关的神经波动生物标记。
研究从幅值同步化和时间波动两个尺度对信号进行对比分析，发现两类疾病的STN神经波动在低频成分（5-10Hz），beta频率成分（11-32Hz）和高gamma成分（80-100 Hz）均存在显著差异。这些特异性神经波动特征对于解释同一核团电刺激可用于不同疾病治疗这一现象的神经环路病理性原因提供了思路，从而为电刺激治疗神经系统疾病的优化提供帮助。该研究结果发表在《疾病神经生物学》（Neurobiology of Disease）杂志上。
该项研究工作由博士生耿馨佚及其导师王守岩、英国牛津大学教授Peter Brown，与首都医科大学天坛医院神经外科研究所教授张建国等合作完成，受到国家留学基金委、中科院百人计划、北京市医院管理局临床医学发展专项经费、英国Medical Research Council 等项目资助，为神经工程研究组系列工作的一部分。
一项发表在美国《国家科学院院刊》的新研究显示了一个蛋白质可以促进神经退行性疾病的治疗，如帕金森病，阿尔茨海默症，亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化（ALS）。
在这项研究中，科学家利用了多能干细胞制造了老鼠神经元和人类元，然后编程神经元使之表达 Nrf2 和突变体 LRRK2 或 α-突触核蛋白。 使用由芬克拜纳实验室开发的一种机器人显微镜，研究人员标记和跟踪了单个神经元，在一段时间内监测了他们的蛋白水平和整体健康。 他们在一个星期的过程中花了数千个细胞的图像，监测每个细胞的发育和死亡。
科学家们发现，Nrf2 的以不同的方式运作，帮助删除细胞内的突变体 LRRK2 或α突触核蛋白 。 对于突变体 LRRK2，Nrf2 驱动蛋白质聚集成不规则的团块，使之可以保留在细胞中而不损害它。 对于 α-突触核蛋白，Nrf2 加速了蛋白质的分解和清除，降低其在细胞中的水平。
“我对这种策略用于治疗神经退行性疾病很有信心 ，”资深作者Finkbeiner在文中说。 “我们已经在亨廷顿病，帕金森病和ALS模型中测试了 Nrf2，这是我们发现的最有效的东西。基于其效应的幅度和广度，我们想更好地了解 Nrf2 及其在蛋白质调节中的作用。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，旨在明确在焊工中普遍流行的帕金森表型是否呈进展性，以及明确这种进展性是否与含锰的焊接烟尘暴露程度有关。
这是一项基于工会的纵向队列研究，研究人员组织了一名运动障碍专家对886名美国焊接工人进行了1492人次的检查，其中有398名工人进行了606人次的检查并从研究之初开始随访了9.9年。研究人员进行了线性混合模型回归，以累积锰暴露作为独立变量和以统一帕金森病评定量表第三部分的运动检查（UPDRS3）每年变化情况作为主要结果，UPDRS3分类作为次要结果。主要暴露指标是累积锰暴露为在具体工作中估计的每年多少mg锰/立方米。
帕金森疾病进展随着累积锰暴露增加而增加。具体而言，研究人员观察到每年每1mg锰/立方米的暴露引起的UPDRS3每年变化为0.24（95%可信区间为0.10–0.38）。暴露与上肢运动迟缓、上下肢僵硬以及语音和面部表情功能受损的进展密切相关。在密闭空间进行焊剂芯电弧焊接的焊接工人和在首次焊接暴露5年内进行基础检查的工人中焊接暴露与疾病进展之间的相关性特别明显。
由此可见，暴露于含锰的焊接烟尘可引起剂量依赖性的帕金森疾病进展，尤其是上肢运动迟缓、肢体僵硬及语音和面部表情功能受损。
【8】Science子刊：糖尿病治疗新药可延缓帕金森病进展 明年将开始临床试验
一种处于临床申请阶段本来用于治疗糖尿病的新药将要用于一项帕金森病临床治疗研究，相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。
MSDC-0160由美国MSDC公司开发用以治疗2型糖尿病。在2012年的时候，Patrik Brundin博士等人因为其作用模式，对人类的安全性，局部作用能力等因素将这种药物选作帕金森病治疗候选药物，经过四年的研究，这种药物在实验室条件下展现出的作用效果已经超出Brundin等人的预期。
这种药物的创新性源于最近一些研究发现帕金森病可能起源于，至少是部分起源于机体的能量代谢。这种新药可以调节脑细胞线粒体功能，能够恢复细胞将基础营养物质变为能量的能力。随后细胞对有害蛋白的处理能力恢复正常，降低了炎症和神经细胞死亡。
“帕金森病和糖尿病在症状上存在巨大不同，但是我们发现这两种疾病在分子水平上存在一些共享机制，对MSDC-1060等胰岛素增敏药物存在类似的应答反应。”文章共同作者Jerry Colca博士这样说道。
Brundin表示他很期待看到MSDC-1060治疗帕金森病的临床研究能够得到启动，他也很期待能够在其他认知下降疾病中检测这种药物的作用效果。
“这是为药物开发找到的一条极其具有前景的道路，”Brundin这样说道。
近年来，越来越多的研究表明肠道菌群关系着机体的健康，近日，来自帕萨迪纳加州理工大学的一项新的研究揭示了肠道微生物在帕金森病中的作用，其研究结果已发表于Cell。
研究中，有些实验小鼠生活在无菌环境中，因此其肠道中缺乏肠道微生物。其余小鼠则在一个正常的环境中繁殖，这意味着它们有丰富的复杂的肠道微生物。
当两组老鼠完成了测试其运动技能的任务后，例如在跑步机上跑步和穿过横梁，研究人员发现无菌小鼠的表现比有菌小鼠好得多。接下来，研究人员分别将健康人和帕金森患者的肠道微生物移植到无菌小鼠。
移植帕金森患者肠道菌群的小鼠开始出现疾病的症状，包括运动障碍、α-突触核蛋白聚集和炎症，而移植健康人肠道菌群的小鼠则并没有出现这些症状。此外，研究人员发现，出现帕金森症状的无菌小鼠其粪便中有较高水平的短链脂肪酸（SCFAs）。
总之，研究人员认为其研究表明，肠道微生物可能在帕金森的发病中起着至关重要的作用，其结果挑战了以往将帕金森病因聚焦于大脑的这一观点。
吸入药物有许多优点，其中之一就是起效快速，但这需要很好的配方和输送系统以便于重复和方便给药。CVT-301是一种由呼吸驱动吸入器递送的左旋多巴粉末配方，已被开发用于治疗帕金森病（PD）患者症状发作（在更换口服左旋多巴标准剂量时运动症状波动）。
目前，CVT-301的1期和2期临床前实验已经完成。犬吸入左旋多巴粉末后，所有实验动物犬在用药2.5分钟后血浆左旋多巴达到高峰；相反，犬口服左旋多巴联合卡比多巴后，直到用药后30分钟才在血浆中检测到左旋多巴。在18名健康人中进行试验，发现吸入CVT-301与口服卡比多巴联合左旋多巴比较存在相似的药代动力学差异。在24例PD患者中，症状发作时单次吸入CVT-301剂量为50mg，77%的患者显示用药后10分钟内血浆中左旋多巴（大于400ng/ml）的增加。而口服卡比多巴（25mg）联合左旋多巴(100mg)只有27%的患者10分钟内血浆中左旋多巴含量升高。定时手指敲击和整体运动功能（统一帕金森氏病评定量表的第三部分）最早分别能够在吸入用药后5分钟和15分钟内得到改善。对于吸入用药导致患者平均和最好的变化情况，与安慰剂相比都具有显著的统计学差异。吸入CVT-301最常见的不良事件是咳嗽，但是只是在吸入药物时的轻度至中度咳嗽，并且迅速缓解，最初用药后咳嗽发作并不频繁。
这些结果支持进一步发展CVT-301，以期更好地用于PD的治疗。
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文章真心不错耶
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