华西检验案例：HBsAg转阴＝HBV根除？

病例

患者，男，61岁，因“腹痛9+月，确诊为弥漫大B淋巴瘤7+月，拟化疗入院”。入院后查体：一般情况可，心肺腹（-），双下肢无水肿。

患者开始化疗前的实验室检查结果：乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、乙肝e抗体（HBeAb）阳性、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，血清HBV-DNA阴性（＜100 IU/ml），肝功能正常。于2018年12月14日首次接受R-CHOP（美罗华、环磷酰胺、长春地辛、表柔比星和地塞米松）化疗，加用拉米夫定100 mg qd预防HBV再激活；随后依次进行第2～6次R-CHOP化疗，期间持续接受拉米夫定预防用药，上述实验室检查结果同前。

直到2019年7月19日行第7次R-CHOP，实验室检查发现HBsAg阳性（COI为2.20；判断标准：COI≥1为阳性），肝功能：ALT和AST升高，血清HBV-DNA检测阳性（1.47×105 IU/ml），具体动态结果见表1。

请思考什么原因？

表1 患者实验室检查动态结果

病例解析

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球主要卫生问题之一，据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病。随着HBV疫苗的应用，我国的HBV流行率已有所下降，但HBV感染人群依然庞大，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万～3000万例[1]。在成人HBV感染者中，约90%可以自发清除HBV（表现为HBsAg阴性，HBcAb阳性），仅5%～10%的患者会发展为慢性肝炎。

同时，慢性HBV感染者接受抗病毒治疗后，也有部分人可以达到功能性治愈，即在停止治疗后HBsAg和HBV-DNA持续阴性，肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。然而，如图1所示，HBV感染肝细胞后其衣壳内的松弛环状DNA（relaxed circular DNA， rcDNA）进入细胞核，并形成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA， cccDNA）微小染色体，由于机体免疫系统和现有治疗方案都难以彻底清除肝细胞核内的cccDNA，无论自发清除或是达到功能性治愈的患者在免疫抑制状态下都仍存在HBV再激活风险。

图1 HBV生命周期

HBV再激活（HBV reactive）指的是HBsAg阳性/HBcAb阳性，或HBsAg阴性/HBcAb阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV-DNA较基线升高≥2lg IU/ml，或基线HBV-DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

HBV再激活常发生于患有丙型肝炎共感染、风湿免疫疾病、恶性肿瘤、炎性肠病等疾病以及接受实体器官或骨髓移植的HBV携带者或既往感染者，在接受免疫抑制剂或化疗药物治疗后，机体对HBV的免疫控制可能遭到破坏，导致肝内cccDNA重新开始转录，产生病毒颗粒释放入血。

其中，接受抗肿瘤治疗的恶性肿瘤患者中，20%～50%的HBsAg阳性/HBcAb阳性患者和8%～18%的HBsAg阴性/HBcAb阳性患者会发生HBV再激活，重者可致肝衰竭甚至死亡。本病例患者入院血清学检查HBsAg阴性、HBcAb阳性，提示HBV既往感染，由于患有弥漫大B淋巴瘤，该患者接受R-CHOP治疗方案，该方案所包含的药物（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）均可增加HBV再激活风险。

根据我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》和《淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识》给出的意见，接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查HBsAg和HBcAb。HBsAg阳性者需要接受预防性抗病毒治疗；HBsAg阴性/HBcAb阳性患者，若HBV-DNA阳性也需进行预防性治疗，若HBV-DNA阴性则再激活风险较低，可每1-3个月监测ALT水平、HBV-DNA和HBsAg，一旦HBV-DNA或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。

但最近的几项临床研究和meta分析显示，即使对于HBV-DNA阴性的HBsAg阴性/HBcAb阳性患者，预防性核苷（酸）类似物治疗仍有助于降低HBV再激活风险，因此，这类患者是否进行预防性抗病毒治疗可能需要更多的临床研究和卫生经济学评价以得出答案，特别是对于具有HBV再激活高危因素（如使用HBV再激活高风险的药物、HBV-DNA阳性、HBsAb血清学阴性）的HBsAg阴性/HBcAb阳性患者，更可能从预防性抗病毒治疗中获益。

本例患者所使用的R-CHOP治疗方案包含多种高再激活风险药物，虽然患者预防性使用拉米夫定抗病毒治疗，但仍在第七次化疗后出现HBV再激活，这可能是由于拉米夫定耐药基因屏障低，长期治疗导致耐药发生。相较于《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》推荐使用的强效低耐药药物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦片），预防性拉米夫定抗病毒治疗具有更高的HBV再激活风险。

在国家卫生机构对乙肝疫苗接种的大力推广下，我国青少年群体的HBsAg阳性率显着下降，但我国仍有庞大的慢性HBV携带者和既往感染者群体。根据中国疾控中心的数据，2009年我国1～59岁居民HBcAb阳性率约为34.1%，伴随着靶向于免疫系统的新型生物疗法不断出现，可以预见HBV再激活在未来很长一段时间内将成为我国的重大公共健康负担[8]。

对接受免疫抑制疗法或化学治疗的慢性HBV携带者和既往感染者进行规范化的HBV血清学和病毒学监测以及预防性抗病毒治疗将有助于防止HBV再激活的发生，同时也需要更多的基础、转化和临床研究以深入了解HBV再激活的发生发展机制，寻找HBV再激活的预测标志物。

在第26届亚太肝病研究学会年会上，WHO提出要在2030年全面消灭病毒性肝炎的“2030目标”，值此第10届世界肝炎日到来之际，我们也希望能有更多肝病届同仁能够关注HBV再激活这一领域，共同努力改善高风险患者的再激活风险和预后。