AASLD2025丨核苷停药复发风险较高，且HBsAg清除率低

编者按

2025年第76届美国肝病研究协会（AASLD）年会于11月7 - 11日在美国华盛顿举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

慢乙肝患者能否安全停用核苷（NAs）一直是临床争议的焦点。最新发表的两项研究均提示NAs停药复发风险高，仍需谨慎停药。其中一项韩国研究显示，NAs停药48周后74.3%需重启抗病毒治疗，仅5.0%实现HBsAg清除。另一项中国台湾研究显示，NAs停药后的病毒学复发和临床复发率分别达88.1%和56.9%，停药时HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平可预测复发风险。

研究一

韩国研究：基线HBsAg较低水平的HBeAg阴性非肝硬化慢乙肝患者NAs停药后的重启治疗率高且HBsAg清除率低

研究方法

一项多中心、单臂停药临床试验（ADAPT试验，注册号NCT04782375），纳入2021年9月至2023年6月期间韩国4个中心停用核苷类药物（替诺福韦酯[TDF]、丙酚替诺福韦[TAF]、恩替卡韦[ETV]或其他）的HBeAg阴性、非肝硬化慢乙肝患者。入组标准包括：NAs治疗时间≥ 2年，停药时HBV DNA < 20 IU/mL， HBsAg < 3000 IU/mL，ALT < 40 U/L。随访周期为停药后每4周一次至第24周，之后延长间隔至第48周。主要终点为第24周时病毒学反弹（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），次要终点包括第48周时HBsAg清除率和再治疗率。

研究结果

共纳入140例患者（平均年龄52.6岁，男性73.6%）。停药前NAs治疗方案包括TDF（58.6%）、TAF（7.1%）、ETV（29.3%）及其他（5.0%）。基线HBsAg中位水平为439 IU/mL（IQR 100 - 839），平均ALT水平为22 U/L。9例患者退出研究，131例完成24周随访。

第24周时，60.0%（84例）出现病毒学反弹，其中83例重启抗病毒治疗；未发生病毒学反弹的56例患者中，14例（25.0%）根据预设标准重启治疗。第24周时，重启治疗累积发生率为69.3%（97例）；第48周时累计达74.3%（104例）。第48周时，7例（5.0%）患者实现HBsAg清除，所有HBsAg清除者的基线HBsAg均 < 300 IU/mL。3例患者出现ALT急性升高（ALT ≥ 5 ULN），无肝功能失代偿发生。

研究结论

对于基线HBsAg < 3000 IU/mL的HBeAg阴性非肝硬化的慢乙肝患者，NAs停药48周后74.3%需重启抗病毒治疗（主要因病毒学反弹），仅5.0%实现HBsAg清除，且均为基线HBsAg < 300 IU/mL。因此，对大多数慢乙肝患者不支持NAs停药策略。

研究二

中国台湾研究：慢乙肝患者NAs治疗结束时HBsAg和HBV RNA水平可预测NAs 停药8年的预后

研究方法

前瞻性纳入停用NAs治疗的非肝硬化慢乙肝患者。检测治疗结束时（EOT）血清HBsAg、HBcrAg及HBV RNA水平。停药后于第1、3个月起每3个月监测HBV DNA和ALT水平。通过单因素及多因素分析病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和HBsAg清除的预测因素。VR定义为HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，CR定义为HBV DNA ≥ 2000 IU/mL且ALT ≥ 2 ULN。

研究结果

01 患者基线

共纳入260例患者（39.6%初始HBeAg阳性），194例（74.6%）符合APASL停药标准。停药前156例（60.0%）接受恩替卡韦治疗，81例（31.1%）接受替诺福韦治疗，其余接受其他NAs或联合治疗。中位NAs治疗时间为37个月，中位随访时间7.9年。停药时HBV RNA水平＜ 5、5 - 10和≥ 10 copies/mL的患者分别占39.2%、25.0%和35.8%。

02 NAs停药后的病毒学复发和临床复发率分别达88.1%和56.9%

随访结束时，分别有88.1%（229例）和56.9%（148例）发生病毒学复发和临床复发，8.8%（23例）实现HBsAg清除。

多因素Cox回归分析显示，年龄（aHR：1.02，95%CI：1.00 - 1.03，P = 0.024）、替诺福韦（aHR：1.61，95%CI：1.21 - 2.14，P = 0.001）、HBsAg水平（aHR：1.26，95%CI：1.04 - 1.53，P = 0.018）及HBV RNA（aHR：1.69，95%CI：1.46 - 1.95，P < 0.0001）是病毒学复发的独立预测因素。年龄（aHR：1.02，95%CI：1.00 - 1.04，P = 0.012）、HBsAg水平（aHR：1.26，95%CI：1.05 - 1.50，P = 0.012）和HBV RNA（aHR：1.34，95%CI：1.14 - 1.57，P = 0.0003）则是临床复发的预测因素。

03 治疗结束时HBV RNA ≥ 10 copies/mL患者的病毒学和临床复发风险显著更高

EOT HBV RNA ≥ 10 copies/mL的患者，其病毒学复发风险（2.16倍）和临床复发风险（1.57倍）显著高于HBV RNA < 10 copies/mL的患者。EOT HBV RNA水平（≥ 5或< 5 copies/mL）可作为HBsAg清除的分层指标；但在多因素分析中，HBsAg水平（aHR：0.23，95%CI：0.14 - 0.36，P < 0.0001）是唯一与HBsAg清除显著相关的因素。在符合APASL停药标准的患者中，EOT HBV RNA水平可预测VR和CR。

研究结论

慢乙肝患者停用NAs后病毒学复发率和临床复发率高。无论是否符合APASL停药标准，停药时HBsAg和HBV RNA水平均可预测复发风险，其中低HBsAg水平是HBsAg清除的强预测因素。

肝霖君有话说

长期接受NAs治疗的慢性乙型肝炎患者普遍抱有安全停药的期望。然而，亚洲人群在停药后面临HBsAg清除率低、复发风险高的现实困境。上述研究数据表明，停止NAs治疗后病毒学复发率和临床复发率分别可达88.1%和56.9%，提示停药决策需慎重。另有研究显示，停药48周内约有74.3%的患者需重新接受抗病毒治疗，而实现HBsAg清除者仅有5.0%，进一步说明盲目停药存在较高风险。

对于确有停药意愿的患者，在适宜条件下联合聚乙二醇干扰素α治疗，有望通过激活免疫应答提升HBsAg清除机会，为安全停药创造可能。未来需进一步探索基于生物标志物检测的个体化联合治疗和患者管理方案，从而优化“安全停药”的临床路径。

参考文献：

[1] Choi J, Choi WM, PARK NH, et al. Outcomes following antiviral therapy discontinuation in HBeAg-negative, non cirrhotic chronic hepatitis B patients with low baseline HBsAg titers: the Adapt Trial. AASLD2025, Abstract (0047).

[2] Lin MJ, Su TH, Liu CJ, et al. End-of-therapy HBsAg, HBcrAg, and HBV RNA predict 8-year outcomes after nucleos(t)ide analogue cessation in chronic hepatitis B. AASLD2025, Abstract (1321).