【醉翁之艺】老年患者长期且术前使用苯二氮䓬类药物与术后谵妄的风险

术后谵妄（POD）是一种术后神经认知障碍，其特征是意识模糊、定向障碍和意识改变。POD与认知能力下降相关，进而增加痴呆的风险。目前，POD已知的高危因素包括高龄、手术麻醉、镇静药物等，此外，合并认知障碍可能会增加POD的易感性。

苯二氮䓬类药物在临床上常用于缓解焦虑症状、癫痫治疗和镇静作用。在老年人中，苯二氮䓬类药物主要用于焦虑与失眠，其使用量随年龄的增长而增加，且女性使用量是男性的1.5～2倍。围术期阶段，因其具有良好的抗焦虑与顺行性遗忘作用，并且对心血管系统影响小，常用于术前镇静与麻醉。但是，围术期使用苯二氮䓬类药物与谵妄之间的联系仍未阐明，为此，本研究探索老年手术患者长期且术前使用苯二氮䓬类药物与术后谵妄的风险。

研究方法：

纳入标准：①年龄≥65岁；②手术时间≥60 min；③ASAⅠ-Ⅲ级；④未使用除苯二氮䓬类药物以外的中枢系统作用药物；⑤简易精神状态检查（MMSE）＞23分（允许纳入具有轻微认知变化但无显著损害的患者）；⑥手术类型包括胸部或腹部手术、骨科手术、心脏手术、头颈部手术，且全麻或局麻均被纳入

数据收集：术前记录患者年龄、性别、ASA等级、长期用药情况、MMSE评分、麻醉类型等，并于术前1d完成认知评估-剑桥神经心理测试自动化成套测试（CANTAB）、槽形钉板测试（GPT）和轨迹测试（TMT）。术后通过意识模糊评估方法（CAM）和护理谵妄筛查量表（Nu-DESC）于每日8：00和19：00进行两次筛查。

研究目的：

主要目的：探究长期和短期使用苯二氮䓬类药物对老年人POD发生的影响

次要目的：探究女性是否更容易发生POD；术前神经认知测试是否可以帮助识别高风险POD的患者

结果分析：

本研究于2014.10～2019.9在两家医院招募进行择期手术的住院患者。

图1 研究流程图

表1 术前和术后患者基本情况

研究结果发现，本研究中POD的发生与高龄、术前认知功能差（低MMSE评分）、基础疾病多（高ASA评分）、更复杂的手术/麻醉（联合麻醉）、更长的ICU停留等经典风险因素显著相关，提示本研究人群和POD判定是可靠的。

本研究核心研究发现，长期使用苯二氮䓬类药物是POD强风险因素（P < 0.001）；术前短期使用与POD风险无关（P = 0.242）；长期使用+术前用药会带来最高风险（P = 0.039）。此外，性别和教育水平在两组间无差异。

图2 长期且术前使用苯二氮䓬类药物对POD影响的性别差异

表2 长期使用或非使用苯二氮䓬类药物认知评分的性别差异

在男性患者中，TMT B（连线测试B部分）、SSP（空间广度）中苯二氮䓬类使用者使用者表现更好，但在PAL（配对联想学习）中苯二氮䓬类使用者表现更差（P < 0.05），而其他测试（SRT、VRM、GPT、TMT A）无显著差异。由此表明，长期使用苯二氮䓬类药物对男性的认知功能存在双向影响，即在某些执行功能测试（如TMT-B、SSP）中表现更好，但在学习记忆（PAL）中表现更差，对女性则无明显影响。

表3 发生或未发生POD患者认知评分的性别差异

研究中还发现，女性患者中，VRM（言语识别记忆）POD 患者表现更差（P = 0.03），GPT评分POD患者表现更差（P < 0.001），TMT A 和 TMT B评分POD 患者表现更差（P = 0.002和P = 0.016），而SRT、SSP、PAL 无显著差异。男性患者中，VRM和PAL评分POD患者表现更差（P < 0.001和P = 0.002），GPT、TMT A、TMT B评分POD患者表现更差（P < 0.001），而SRT和SSP无显著差异。

为此，研究发现，术前神经认知功能较差（尤其在记忆、执行功能和运动协调方面）的患者，无论男性或女性，都更容易发生术后谵妄。此外，男性POD患者在更多测试中表现出显著差异，提示男性术前认知功能对POD具有更高的预测价值。

图3 发生或未发生POD患者PAL和TMT B评分的性别差异

研究发现，对于男性患者，无论最终是否发生POD，长期使用苯二氮䓬类药物本身就与较差的视觉记忆和学习能力（PAL评分）相关；长期使用苯二氮䓬类药物反而与更好的执行功能/注意力（TMT B评分）相关，为此，推测这可能是因为药物的抗焦虑作用使患者在测试时更冷静。而对于女性在两个测试中，不同组别之间得分/时间差异远小于男性，说明长期使用苯二氮䓬类药物对女性术前认知功能的影响不如对男性那样显著。

既往研究认为，苯二氮䓬类药物的使用是POD以及ICU中出现谵妄的常见原因，而在本研究中发现，苯二氮卓类药物的摄入时间似乎是一个关键因素。本研究中，仅术前使用苯二氮䓬类药物与谵妄风险增加无关，且这一发现在男女中是一致的。相反，长期使用苯二氮卓类药物与POD发生率较高显著相关，并且这种关联在同时接受苯二氮䓬类药物作为术前用药的患者中尤为明显。虽然这种差异性背后的确切机制尚不清楚，但苯二氮䓬类药物代谢、受体敏感性或潜在神经认知功能的脆弱性可能在其中发挥了作用。

本研究也存在一定的局限性：①本研究的结论是基于该观察性的队列，只能说明长期使用苯二氮䓬类药物与POD风险增加相关，而不能说明存在因果关系；②未进行苯二氮䓬类药物类型和剂量的分析；③研究者将长期使用定义为入组后持续使用，缺乏长期服用苯二氮卓类药物的精确时间，因此无法分析二者的“剂量-反应关系”；④虽然本研究记录了其他术前用药及术中麻醉药物，但并未深入分析，这可能存在其他影响POD发生的混杂因素；⑤本研究排除了酒精依赖患者和痴呆患者，这两类患者是POD的高危人群，且是苯二氮䓬类药物的常用者，因此本研究结论无法推广到这类人群中。

醉翁之艺点评

该研究发现，术前使用苯二氮䓬类药物与发生POD的风险无关，而长期使用苯二氮卓类药物与POD的风险增加相关，且无关性别因素。在长期使用苯二氮䓬类药物后认知能力评估中，发现女性患者与测试结果没有显著的关联，而男性患者的认知表现既有积极关联也有消极关联。该研究结果为苯二氮䓬类药物的临床使用提供了新思路，提示临床医生不应过度犹豫术前短期单独使用苯二氮䓬类药物，POD风险的增加可能并非术前用药本身引起的，而是潜在的长期暴露及其对认知功能的累积影响导致的。