Cell Stem Cell:科学家发现调控造血干/祖细胞和白血病干/起始细胞自我更新及分化的重要信号轴!

2018-01-05 MedSci MedSci原创

本研究揭示了SPI1-METTL14-MYB/MYC信号轴在髓系分化以及白血病发生过程中的作用。

研究表明RNA上的化学修饰与DNA和组蛋白上的化学修饰相似,它们对基因转录都具有调控作用。目前发现有超过150种修饰的RNA核苷酸,N6-甲基腺苷(m6A)是真核细胞信使RNA(messenger RNAs,mRNA)最常见的内部修饰方式。许多证据表明mRNA或者非编码RNA上的m6A修饰影响RNA的命运以及功能,并且在组织发育,昼夜节律,DNA损伤应答,性别决定和肿瘤发生等生理过程中都发挥重要的作用。然而,它在正常或者恶性造血过程中的功能依然不清楚。

RNAs的m6A修饰是由m6A甲基转移酶复合物进行,这个蛋白复合物由METTL3/METTL14异二聚体催化核心和一个调节亚基WTAP组成。METTL3具有活化的甲基转移酶结构域,能够催化腺苷酸(A)为m6A,METTL14作为必需的组成支持METTL3识别RNA底物。

科学家研究发现METTL14作为m6A甲基转移酶复合体的重要组成部分,在正常造血干/祖细胞以及携带有t(11q23),t(15;17)或者t(8;21)急性髓系白血病细胞中有较高的表达水平,并且它在髓系分化过程中表达下调。沉默METTL14能够促进正常的HSPC和AML细胞的终末髓系分化,并且能够抑制AML细胞的存活/增殖。METTL14在AML疾病以及白血病干/起始细胞(leukemia stem/initiation cells, LSCs/LICs)的发展以及维持过程中必不可少。

理论上,METTL14通过m6A修饰调控mRNA靶点发挥它的原癌基因的作用,例如它能基于m6A修饰的转录后调控,调节其重要靶基因MYB和MYC的表达,而MYB和MYC是HSPCs和AML细胞自我更新和分化的重要调控因子。并且科学家发现SPI1能负性调控METTL14蛋白水平。

总之,本研究表明SPI1-METTL14-MYB/MYC信号轴在髓系分化以及白血病发生过程中的作用,并且提出了METTL14和m6A修饰在正常和恶性造血过程中的重要作用。

原文出处:Shi H, Skibbe J, Shen C, et al. METTL14 Inhibits Hematopoietic Stem/Progenitor Differentiation and Promotes Leukemogenesis via mRNA m 6 A Modification[J]. Cell Stem Cell, 2018, 22: 1-15. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2017.11.016

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