武田与JCR Pharmaceuticals合作，将亨特综合征下一代治疗药物商业化

武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502/NYSE:TAK)（简称“武田”）与JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. (TSE:4552) (“JCR”)今天宣布一项以地域为重点的JR-141（国际非专利名称：pabinafusp alfa）商业化独家合作和许可协议，在研的下一代治疗药物JR-141是抗人转铁蛋白受体抗体与艾度糖-2-硫酸酯酶(IDS)的重组融合蛋白，用于治疗亨特综合征（也称为粘多糖贮积症II型或MPS II）。亨特综合征由IDS缺乏所致，有不同表现形式。JR-141采用JCR专有血脑屏障(BBB)技术J-Brain Cargo®给药，旨在使治疗酶穿越BBB以直接到达脑并缓解该病的躯体和神经元病变表现，这些表现可导致进行性认知减退。

按此独家合作和许可协议条款，武田将在美国以外独家商业化JR-141，包括加拿大、欧洲和其他地区（不包括日本和某些其他亚太国家）。JCR将收到此类美国以外许可的预付款，并有资格获得进一步开发和商业化里程碑以及潜在销售的分层特许权使用费。两家公司将合作在JCR开展的全球3期研究完成后尽快向患者提供该治疗药物。

武田按分立的选择权协议可获得选择权，该协议允许武田在3期研究完成后获得在美国独家商业化JR-141的许可。

武田罕见遗传病与血液病治疗领域部主管Dan Curran, M.D.表示：“武田致力于不断改进亨特综合征的治疗方式。JR-141引入了一种跨越血脑屏障投放蛋白质的新方法，克服了我们目前在治疗亨特综合征基础神经病理表现方面的挑战，并帮助维持或改善这些患者的认知功能。我们将与JCR密切合作，运用我们在酶替代疗法方面的专长，以期尽快向患者提供这种潜在的变革性治疗药物。”

JCR总裁兼董事长Shin Ashida表示：“JCR欣然与武田达成协议，武田有能力实现我们的共同目标，即充分发挥JR-141的效用。我们的目标是尽快向伴有中枢神经系统症状（例如亨特综合征）的溶酶体贮积症(LSD)患者提供变革性治疗选择。JR-141是日本首个获批的可穿透血脑屏障的生物药物。希望我们能够通过与武田的合作来实现这一使命，尽快向世界各地的亨特综合征患者提供新的治疗选择。”

JR-141在开放日本2/3期临床试验中达到其主要终点，显示脑脊液中硫酸乙酰肝素(HS)显著减少，HS是一种生物标志物，用于评估该药减少中枢神经系统致病底物的功效，治疗52周后所有受试者均获得测值。在从标准酶替代疗法(ERT)换药而来的患者体内，躯体疾病的控制得以维持。该研究同时显示，该试验启动前未接受既往标准ERT的参研者，其躯体症状有改善。此外，神经认知发育评估显示，治疗一年后，25例患者中有21例的年龄当量功能得以维持或改善。试验中未见治疗相关严重不良事件报告¹。

关于JR-141

JR-141是一种抗人转铁蛋白受体抗体与艾度糖-2-硫酸酯酶的重组融合蛋白，该酶在亨特综合征受试者中缺失或功能障碍。JR-141使用JCR专有BBB技术J-Brain Cargo®，通过转铁蛋白受体介导的胞吞作用穿越BBB，预计可有效缓解亨特综合征的神经元病变表现。细胞摄取通过转铁蛋白受体和甘露糖-6-磷酸受体介导。JCR通过确立从分子设计阶段到非临床和临床试验阶段的必要证据来推进开发活动。在非临床试验中，JCR已证实JR-141与转铁蛋白受体的高亲和性结合，且有穿越BBB进入神经元细胞的通道，可通过电子显微镜证明。

此外，JCR已确认，使用J-Brain Cargo®技术，酶可被吸收到各种脑组织中。亨特综合征动物模型也证实，底物累积有减少^2,3,4。在JR-141的几项临床试验中，JCR获得CSF中硫酸乙酰肝素浓度降低的证据，硫酸乙酰肝素是一种生物标志物，用于评估该药减少中枢神经系统致病底物的功效，该结果与非临床研究的结果一致。JCR同时获得的临床结果显示，JR-141对神经认知有积极效应^5,6,7,8。

JR-141已获得厚生劳动省核准，自2021年5月上市，品牌名称为“IZCARGO®静脉输注10毫克”。

关于亨特综合征

亨特综合征是一种罕见的严重致残性溶酶体疾病，由艾度糖-2-硫酸酯酶缺乏所致，体内对一种称为糖胺聚糖(GAG)的物质的分解需要该酶⁹。缺乏该酶，GAG会积聚，导致一系列疾病相关的体征和症状^9,10。每三例亨特综合征患者中约两例同时有进行性认知减退¹¹。每16.2万名活产儿中会出现一例亨特综合征，几乎全为男性¹²。

1. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A phase 2/3 trial of pabinafusp alfa, IDS fused with anti-human transferrin receptor antibody, targeting neurodegeneration in MPS-II. Molecular Therapy. 2021;29(2):671-679. （Okuyama T、Eto Y、Sakai N等。pabinafusp alfa（与抗人转铁蛋白受体抗体融合的IDS）靶向治疗MPS-II神经变性的2/3期试验。《分子疗法》2021;29(2):671-679.）
2. Sonoda, et al. A Blood-Brain-Barrier-Penetrating Anti-human Transferrin Receptor Antibody Fusion Protein for Neuronopathic Mucopolysaccharidosis II. Mol Ther. 2018; 26(5): 1366-74. （Sonoda等。一种可穿越血脑屏障的抗人转铁蛋白受体抗体融合蛋白用于神经元病变性粘多糖贮积症II型。《分子疗法》2018; 26(5): 1366-74.）
3. Morimoto, et al. Clearance of heparin sulfate in the brain prevents neurodegeneration and neurocognitive impairment in MPS II mice. Mol. Ther. 2021; https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.027. （Morimoto等。清除脑中的硫酸肝素可防止MPS II小鼠的神经变性和神经认知障碍。《分子疗法》2021; https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.027.）
4. Yamamoto et al. Nonclinical Safety evaluation of pabinafusp alfa, an anti-human transferrin receptor antibody and iduronate-2-sulfatase fusion protein, for the treatment of neuronopathic mucopolysaccharidosis type II. Mol Genet Metab Rep. 2021; https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2021.100758. （Yamamoto等。pabinafusp alfa（抗人转铁蛋白受体抗体与艾度糖-2-硫酸酯酶的融合蛋白）治疗神经元病变性粘多糖贮积症II型的非临床安全性评估。《分子遗传学和代谢报道》2021; https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2021.100758.）
5. Okuyama, et al. Iduronate-2-sulfatase with Anti-human Transferrin Receptor Antibody for Neuropathic Mucopolysaccharidosis II: A Phase 1/2 Trial. Mol Ther. 2020; 27(2): 456-464. （Okuyama等。艾度糖-2-硫酸酯酶与抗人转铁蛋白受体抗体治疗神经病变性粘多糖贮积症 II型的1/2期试验。《分子疗法》2020; 27(2): 456-464.）
6. Okuyama, et al. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2020; 29(2): 671-679. （Okuyama等。Pabinafusp Alfa（与抗人转铁蛋白受体抗体融合的IDS）靶向治疗MPS-II神经变性的2/3期试验。《分子疗法》2020; 29(2): 671-679.）
7. Giugliani, et al. Iduronate-2-sulfatase fused with anti-human transferrin receptor antibody, pabinafusp alfa, for treatment of neuronopathic and non-neuronopathic mucopolysaccharidosis II: Report of a phase 2 trial in Brazil. Mol Ther. 2021; https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.03.019. （Giugliani等。艾度糖-2-硫酸酯酶与抗人转铁蛋白受体抗体融合物pabinafusp alfa治疗神经元病变性和非神经元病变性粘多糖贮积症II型：巴西 2 期试验报告。《分子疗法》2021; https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.03.019.）
8. Giugliani, et al. Enzyme Replacement Therapy with Pabinafusp Alfa for Neuronopathic Mucopolysaccharidosis II; an Integrated Analysis of Preclinical and Clinical Data. Preprints 2021; 2021090192. （Giugliani等。Pabinafusp Alfa 酶替代疗法治疗神经元病变性粘多糖贮积症II型；临床前和临床数据的综合分析。预印本2021; 2021090192.）
9. Wraith JE, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008; 167(3):267-77. （Wraith JE等。粘多糖贮积症II型（亨特综合征）：酶替代疗法时代的临床综述和治疗建议。《欧洲儿科杂志》2008; 167(3):267-77.）
10. Martin R. Recognition and Diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome). PEDIATRICS. Volume 121, Number 2, February 2008. （Martin R。粘多糖贮积症II型（亨特综合征）的识别和诊断。《儿科学》第121卷，第2期，2008年2月。）
11. Young I. A clinical and genetic study of Hunter's syndrome. 2 Differences between the mild and severe forms. （Young I。亨特综合征的临床和基因研究。轻症与重症的两种区别。）
12. Meikle PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA. 1999; 281(3):249-54. （Meikle PJ等。溶酶体贮积症的患病率。《美国医学会杂志》1999; 281(3):249-54.）