同济大学/复旦大学合作，最新Science大子刊，降低胆固醇，增强孕激素疗效

子宫内膜癌（EC）与代谢紊乱存在着密切的关联肥胖特别是肥胖相关脂质代谢异常如何影响EC细胞中孕激素治疗的疗效，目前尚不明确。研究者初步临床数据显示，对孕激素治疗抵抗的患者血清载脂蛋白A-I（ApoA-I）水平较低，而ApoA-I在胆固醇外流中起着关键作用，其缺乏会导致血清和组织中胆固醇积累。基于这些发现，研究者推测降低血清ApoA-I可能通过促进EC细胞中胆固醇积累而损害孕激素疗效，胆固醇作为孕激素抵抗的关键脂质介质，可能在其中扮演了重要角色。

从孕激素信号传导机制来看，孕激素通过与孕激素受体的配体结合域（LBD）结合，特别是主要的亚型孕激素受体B（PRB），从而激活下游信号通路。胆固醇作为雌激素和孕激素的前体，已被报道调节雌激素相关信号通路。在乳腺癌中，胆固醇与雌激素相关受体α（ERRα）的LBD结合，作为内源性激动剂增强下游雌激素反应基因的转录活性。胆固醇与孕激素和雌激素的结构相似性，可能正是其在调节激素受体信号中发挥作用的基础。在EC中，胆固醇可能与孕激素竞争PRB的结合位点，特别是LBD，进而干扰孕激素信号。

同济大学陈晓军、复旦大学徐薇和吕巧英等人确定抑制胆固醇生物合成是否可以改善EC患者对孕激素的反应，以期为EC的治疗提供新的思路和方法。相关内容以“Cholesterol desensitizes the response of endometrial cancer to progestin by attenuating progestin signaling”为题发表在《Science Translational Medicine》上。

【主要内容】

图1血清ApoA-I水平与孕激素反应的关系

研究发现，孕激素抵抗的患者在经过4个月的孕激素治疗后，未能达到完全缓解（CR）的患者血清ApoA-I浓度显著低于达到CR的患者（P=0.037）。此外，ApoA-I水平与子宫内膜组织中胆固醇积累呈负相关，且低ApoA-I水平的患者需要更长的治疗时间才能达到完全缓解。

图2胆固醇对孕激素信号通路的影响

实验中，Ishikawa和RL95-2细胞系被用于评估胆固醇对孕激素诱导的PRB靶基因表达的影响。结果显示，外源胆固醇补充或ABCA1敲低导致的胆固醇积累显著降低了孕激素诱导的PRB靶基因表达。相反，使用ApoA-I模拟肽L-4F或HMGCR敲低降低胆固醇含量则增强了孕激素的效应。

图3胆固醇对PRB磷酸化和核转位的影响

实验中，Ishikawa和RL95-2细胞系被用于评估胆固醇对PRB的磷酸化和核转位的影响。结果显示，胆固醇抑制了孕激素诱导的PRB在Ser294位点的磷酸化，并阻碍了PRB的核转位。此外，通过免疫组化分析和荧光成像技术，研究者发现高ApoA-I水平的患者在孕激素治疗后PRB的核转位显著增加，而低ApoA-I水平的患者则无此变化。

图4胆固醇与PRB的结合机制

分子对接模拟显示，胆固醇和孕激素均能与PRB的LBD结合，且胆固醇与PRB的结合位点与孕激素部分重叠。共免疫沉淀实验进一步证实了胆固醇与PRB的结合。这些结果表明，胆固醇通过与PRB的LBD结合，竞争性抑制孕激素的结合，从而干扰孕激素信号通路。

图5PRB L887A突变对胆固醇结合的影响

分子对接模拟和共免疫沉淀实验表明，PRB L887A突变显著减弱了胆固醇与PRB的结合，但不影响孕激素的结合。实验中，Ishikawa和RL95-2细胞系被用于评估PRB L887A突变对孕激素信号通路的影响。结果显示，PRB L887A突变细胞对胆固醇诱导的孕激素信号抑制不敏感，表明L887在胆固醇与PRB结合中起关键作用。

图6降低胆固醇增强孕激素敏感性

实验中，Ishikawa和RL95-2细胞系被用于评估L-4F或HMGCR敲低对孕激素信号通路的影响。结果显示，降低胆固醇含量显著增强了孕激素诱导的PRB磷酸化和核转位，并增强了孕激素的抗增殖效应。

图7降低胆固醇增强孕激素治疗效果的体内和临床验证

动物实验中，裸鼠皮下异种移植瘤模型被用于评估孕激素单独或联合罗伐他汀对肿瘤生长的影响。结果显示，罗伐他汀显著降低了胆固醇水平，并恢复了孕激素对肿瘤生长的抑制作用。临床试验中，孕激素联合罗伐他汀治疗的患者，其完全缓解（CR）率显著高于单独使用孕激素的患者，且联合治疗组的中位CR时间更短。

【全文总结】

本研究表明，胆固醇积累是导致EC患者孕激素抵抗的重要因素之一。通过降低胆固醇水平，可以增强孕激素的治疗效果。这一发现不仅为理解孕激素抵抗的机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。特别是，他汀类药物作为一种常用的胆固醇降低药物，在EC治疗中的潜在应用价值得到了初步证实。

原文链接：

http://10.1126/scitranslmed.adp0064