新型PD-1抑制剂和BTK抑制剂为淋巴瘤治疗带来新突破
2019-05-31 佚名 肿瘤资讯
2019中国血液病大会于在武汉隆重召开，会议由中国医师协会、中国医师协会血液医师分会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会联合主办，华中科技大学同济医学院附属协和医院和北京大学血液病研究所承办。会议立足国内进展、锁定学术前沿，来自福建医科大学附属协和医院的胡建达教授围绕“新型程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)和布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons tyrosine
2019中国血液病大会于在武汉隆重召开，会议由中国医师协会、中国医师协会血液医师分会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会联合主办，华中科技大学同济医学院附属协和医院和北京大学血液病研究所承办。会议立足国内进展、锁定学术前沿，来自福建医科大学附属协和医院的胡建达教授围绕“新型程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)和布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，BTK）抑制剂在淋巴瘤领域的治疗新进展”进行了精彩报告。
胡建达主任医师、教授、博士生导师，福建医科大学附属协和医院血液科 科主任，福建省血液病研究所副所长，中华医学会血液学分会常委，中国医师协会血液学分会常委，中华医学会血液学分会抗感染学组副组长，中国医药教育协会血液学专委会副主委，海峡两岸医药卫生交流协会血液病专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗白血病联盟副主委，CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委，中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委，中国慢性髓性白血病联盟（CML）专家组成员，担任《中华血液学杂志》《临床血液学杂志》《白血病淋巴瘤杂志》等编委
一、PD-1抑制剂：经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新突破
1. 复发/难治性cHL具有较高未满足的治疗需求，PD-1抑制剂开启cHL免疫治疗新篇章
经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）总体是一类预后较好、治愈率较高的恶性肿瘤，目前cHL标准的一线治疗（ABVD等方案）已极大提高cHL患者的生存，患者的长期生存率超过80%，但仍有约20%患者属于复发/难治性患者。对于复发/难治性患者，传统的标准治疗方案是大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植。但有相当比例的患者无法达到移植条件，而即使进行了移植，其中大约50%的患者也会在5年内复发，患者预后较差，中位生存时间仅为2.5年左右。因此，复发／难治性cHL的治疗难度仍然较大，临床亟需新的治疗方法。
cHL的生物学特征独特，肿瘤微环境富含大量T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞，与HRS细胞之间相互作用，而且PD-L1/PD-L2表达上调，T细胞活性被抑制。随着对cHL病理生理机制的不断深入理解，人们发现PD-1的配体PD-L1和PD-L2在cHL免疫逃逸中发挥着重要作用，这为PD-1抑制剂在复发／难治性cHL治疗中的应用奠定了坚实的基础。2016年开始，Nivolumab和Pembrolizumab先后被美国FDA获批用于复发/难治cHL的治疗，PD-1抑制剂也纳入了NCCN霍奇金淋巴瘤治疗指南的推荐，从此cHL的治疗走进了免疫治疗的新时代。
2. 新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗通过优化分子结构，进一步增强抗肿瘤活性
通过不断的探索与研究，由百济神州自主研发的创新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗（Tislelizumab）在传统PD-1抑制剂的基础上进一步优化了分子结构。在与PD-1靶点结合的抗体可变区，替雷利珠单抗具有区别于Nivolumab和Pembrolizumab的特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合；而且替雷利珠单抗具有优异的结合动力学表现，从PD-1上解离的速率（Kd）比Pembrolizumab和Nivolumab分别慢约100倍和50倍，亲和力（KD）比Pembrolizumab和Nivolumab分别高约40倍和50倍。
在与FcγR效应受体结合的抗体恒定区，替雷利珠单抗通过基因工程改造，避免了与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP) ，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效（详见图1）。肿瘤模型在荧光显微镜下见到的巨噬细胞（红色）和CD8+T细胞（绿色）。替雷利珠单抗由于进行了Fc段改造，避免了ADCP效应，因此在用药后看到大量活化的CD8+T细胞（绿色），而巨噬细胞数量有限。相比之下，不做Fc段改造的抗体，使用后肿瘤组织中T细胞被巨噬细胞吞噬（绿色大量消耗），剩大量巨噬细胞（红色）充斥视野。
3.研究有力证实替雷利珠单抗的卓越疗效和安全性
BGB-A317 203研究是一项单臂、多中心、II期临床研究，旨在评价替雷利珠单抗在复发／难治性cHL患者中的疗效及安全性。该研究共纳入70例复发／难治性cHL患者，给予替雷利珠单抗单药治疗（200mg，每3周1次静脉给药）。客观缓解率（ORR）为主要终点指标，无进展生存（PFS）、缓解持续时间（DOR）、完全缓解率（CR）及安全性为次要终点指标。
研究结果显示：①替雷利珠单抗单药治疗复发／难治性cHL，ORR达到85.7%，其中CR高达61.4%，并且所有亚组的患者在治疗中均有显着获益。②替雷利珠单抗单药治疗复发／难治性cHL患者6个月PFS达到80%，中位PFS尚未达到。③安全性方面，替雷利珠单抗不良事件（AE）绝大部分为1~2级，主要为发热、甲状腺功能减退、体重增加等，总体安全性良好。
三、B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗突破点：BTK抑制剂
B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是最为常见的淋巴瘤类型，异质性高，各亚型的B-NHL的疗效及预后有所不同。总体而言，R-CHOP方案是B-NHL治疗中最为重要的一线方案，但研究结果显示R-CHOP方案在很多亚型的B-NHL患者中的疗效并不理想，治疗瓶颈也显漏无疑。
1.B细胞受体（BCR）在B-NHL中具有重要价值
B细胞发育模型显示，在B细胞分化的不同阶段和重要的免疫检查位点（immune checkpoints）中，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）均发挥着关键作用。此外，各种B细胞恶性肿瘤的发病与B细胞分化和激活的不同阶段的BTK信号异常有关。基于这些前提，BTK成为治疗B-NHL的关键靶点。
基础研究显示，BTK抑制剂主要通过三个方面来实现抗肿瘤活性：促进调亡并抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤B细胞的黏附、抑制趋化因子和阻止B细胞迁移。
2.BTK抑制剂引导B-NHL治疗新方向，获多种适应证批准
BTK抑制剂在多种B-NHL亚型中均显示出很好的治疗效果。相关研究数据显示：BTK抑制剂对多种B细胞NHL均有抗肿瘤效果，慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC）、边缘区淋巴瘤（MZL）及华氏巨球蛋白血症（WM）的缓解率分别为69%、38%、29%、25%、75%，特别是对于MCL患者疗效显着。基于卓越的疗效数据，目前BTK抑制剂已获得美国FDA对CLL/SLL、MCL及WM适应证批准，并且NCCN指南也将其纳入治疗推荐。
3.新型BTK抑制剂泽布替尼：更优化的分子结构造就更优秀的疗效
泽布替尼（Zanubrutinib）是百济神州自主研发的新型BTK抑制剂，结构更为优化，主要体现在对嘧啶环的改造，而一代BTK抑制剂有一个嘧啶环，可以与EGFR等激酶结合。通过优化，泽布替尼打开了这个嘧啶环，减少了与其他激酶结合的可能，从而减少脱靶效应，有更佳的靶点选择性（图3）。
此外，泽布替尼对于BTK的靶标作用更为完全、持续。众所周知，对于BTK的抑制，第一步是外周血，第二步更难的则是对淋巴结。2016年美国血液学年会（ASH）上Tam教授以及Byrd教授等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志上发表的研究显示，在外周血中，泽布替尼160mg bid可以完全抑制BTK，而伊布替尼420mg的BTK占有率仍有部分患者在80%以下；在淋巴结中，泽布替尼对BTK的占有率也很高，94%的患者占有率超过90%。在淋巴结、外周血淋巴细胞中，泽布替尼对BTK的抑制率将近100%（图4），这为更为卓越的疗效打下了基础。
4.泽布替尼在复发／难治性MCL及CLL中疗效卓越
正是拥有优化的药物分子结构，泽布替尼在针对多个血液肿瘤如MCL和CLL/SLL的临床研究中表现出优异的疗效。2018年ASH期间，来自北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授口头公布了多中心、单臂、II期临床研究BGB-3111-206的结果。85例可评估的复发／难治性MCL患者中，经泽布替尼治疗后，ORR为84%，CR率为59%。在其他药物治疗复发／难治性患者的疗效数据中，一代BTK抑制剂有效率为68%，CR率21%，泽布替尼的疗效数据远超于此。在安全性方面，治疗过程中发生的不良事件整体可控，3级以上的治疗相关不良事件发生率为32.6%。
另一项研究显示，泽布替尼初治CLL/SLL患者的ORR达100%，复发/难治性患者的ORR为92%，伴del (17p)和/或del (11q)的患者ORR为96%。
5.基于证据，泽布替尼得到快速获批
基于泽布替尼获得的良好疗效，美国FDA于2018年7月授予“快速通道”资格用于治疗WM患者。2018年8月，泽布替尼递交中国新药申请用于至少接受过一次治疗的MCL和CLL/SLL。2018年11月，泽布替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予“优先审评”资格。2019年1月，泽布替尼以首个中国抗癌药物被美国FDA授予“突破性疗法”认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年MCL患者。
四、总结
PD-1抑制剂和BTK抑制剂为复发／难治性cHL及复发／难治性NHL带来了疗效突破。百济神州自主研发的替雷利珠单抗和泽布替尼在既往PD-1抑制剂和BTK抑制剂的基础上进一步优化了分子结构，带来了更为卓越的疗效。随着临床研究的不断深入和更多疗效证据的获得，替雷利珠单抗和泽布替尼或许可为更多的血液肿瘤患者带来治疗选择。
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