Coffin–Siris综合征致病性ARID1B基因新变异的鉴定

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Coffin–Siris综合征（CSS）是一种罕见的常染色体显性遗传神经发育障碍，典型特征包括发育迟缓、智力障碍、第五指（趾）或指甲发育不全以及特殊面容。

既往研究表明，CSS主要由编码BAF（BRG1/BRM相关因子）染色质重塑复合物亚基的基因变异引起，其中ARID1B是最常见的致病基因，约占所有病例的50%–83%。绝大多数ARID1B致病变异为截短型（如无义突变、移码突变），通过引发无义介导的mRNA降解（NMD）导致单倍剂量不足（haploinsufficiency），从而干扰神经发育。

国内研究团队通过全外显子组测序（WES）鉴定临床诊断为CSS患者中新的致病性ARID1B基因变异，并探讨其致病机制。

研究纳入8例临床确诊为CSS的患儿，对其及其父母进行 trio-WES 分析。结果显示，6例患者携带ARID1B基因的杂合截短变异，其余2例则在其他已知CSS相关基因中检出致病变异。在6例ARID1B阳性患者中，包含3名女性和3名男性，年龄介于0.8至6.6岁之间。临床表现具有高度异质性：所有患者均存在不同程度的神经发育异常，包括发育迟缓（3例）、言语延迟（4例）、运动障碍（4例）、肌张力低下（2例）、癫痫（1例）及注意力缺陷（2例）。此外，部分患者还表现出多系统受累，如生长激素缺乏、营养不良、便秘、湿疹、腕骨缺失、肾小管功能障碍伴肾结石及高钙尿症、轻度膝内翻和特殊面容等，凸显CSS为一种累及多系统的复杂疾病。

遗传学分析共鉴定出6个ARID1B截短变异，其中1个（c.3082C>T, p.Q1028*）为ClinVar数据库已收录的致病性无义突变；其余5个均为未见报道的新发变异，包括2个移码突变（c.3167delG 和 c.3734_3735insC）和3个无义突变（c.4545C>A、c.5204C>A 和 c.6643C>T）。Sanger测序验证了这些变异的存在，并通过家系分析确认均为新发（de novo）突变。这5个新变异在公共人群数据库（如gnomAD、1000 Genomes、ExAC）中均未被记录。进一步使用CADD（Combined Annotation Dependent Depletion）评分评估其致病潜力，结果显示所有新变异的CADD评分（32–41）均显著高于该基因截短变异的突变显著性截断值（MSC），提示其具有高度有害性。

依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的变异解读指南，研究者将这5个新变异分类为“致病性”。分类依据包括：PVS1（截短变异导致单倍剂量不足，为CSS明确致病机制）、PS2（经 trio 分析证实为新发突变）和PM2（在对照人群中缺失）。这一结论也得到ClinGen数据库的支持，后者已将ARID1B截短变异与CSS建立明确因果关系。

此次研究不仅扩展了ARID1B基因的致病变异谱，新增5个致病性截短变异，而且进一步强化了ARID1B单倍剂量不足在CSS发病中的核心作用。研究强调了对于临床疑似CSS但表型不典型的患者，应采用包括WES在内的全面基因检测策略以明确诊断，并为患者家庭提供精准的遗传咨询和管理指导。

参考文献：

Yan, Ge,Xin-Yi, Zhang,Xu, Han et al. Identification of novel variants in the ARID1B gene causing Coffin-Siris syndrome.[J] .Eur J Pediatr, 2026, 185: 86.