NATURE：30年研究解开衰老和癌症的惊天谜团！
2018-04-29 佚名 转化医学网
端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构，而端粒酶则是在细胞中负责端粒的延长的一种酶，其对于保持染色体稳定性和细胞活性起着至关重要的作用。
近日，研究者有了一项重大突破，他们首次通过低温电子显微镜观察到端粒酶的结构，从而为人类抗衰老和抗癌的药物研发铺平了道路。
早在1985年，加州大学伯克利分校的Blackburn，Greider和Jack Szosak就发现了端粒酶，这种酶是将DNA加到染色体的末端，继而延长细胞的寿命。当时在业内掀起了一阵热潮。端粒酶甚至一度被吹捧为“青春之泉”，两位发现者还因此而共同获得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。自此，端粒酶的漫漫研究之路开始了！近日，研究者首次通过低温电子显微镜观察到端粒酶的结构，为人类抗衰老和抗癌药物的研发奠定了基础。
该研究以 “该研究以 “Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme”发表在本周的《Nature》 杂志上。
端粒酶与癌症
Kathleen Collins 是端粒酶领域的深度研究者，分子和细胞生物学教授，他钻研此领域已长达26年之久。当他掌握了端粒序列的知识后，他惊讶地发现：每当细胞分裂时，多细胞生物组织中的端粒都会变短。而端粒可以保护DNA链免受磨损，就如同鞋带末端的塑料尖端一样。当细胞不断增殖时，它们会随着每个细胞分裂而下降，这可以让我们免受癌症的侵害。
端粒酶与衰老
研究人员还发现，在人类和其他多细胞生物体中，端粒酶仅在胚胎中表达，而不是在大多数成体细胞中表达。这意味着出生时大多数细胞具有生长和分裂能力，然后会渐渐迈向死亡。科学家认为日渐衰竭的端粒是衰老的主要原因。为此，他们进行了针对性的药物筛选和新药的智能设计，也就是制造药物以激活或阻断端粒酶。
人类端粒酶的首次可视化
在低温电子显微镜下，全酶结构的空间结构模型一览无遗。研究者发现：端粒酶结构包括具有不同功能的两个裂片：负责DNA合成的催化核和的H / ACA核糖核酸。其对于端粒酶生物合成和定位至关重要。端粒酶可以促进染色体末端端粒DNA的合成，以补偿基因组复制过程中端粒的丢失。这是人类端粒酶的首次可视化，鉴于其调控涉及癌症和衰老两大重要领域，无疑是其治疗领域的重大突破。虽然未能观察到更细微的结构，但已然为研究药物的潜在靶点提供了足够的信息。
研究者表示：以往人类端粒酶图像的最高分辨率只有30埃，而使用也冷冻电子显微镜只有约7到8埃的分辨率，而现今用低温电子显微镜能够看到全部的11个蛋白亚基，当端粒酶与蛋白融合在一起的时刻着实让人惊叹。我们正在努力将分辨率提高到3到4埃，这大概相当于两个碳原子的大小且足以用于药物设计。”
研究并非一帆风顺，关卡重重！
该研究遭遇到瓶颈，如何获得这种复杂分子的纯样品成了研究人员亟待解决的问题。因为端粒酶参与合成RNA主链，而RNA主链又由六种不同类型的蛋白质组成。这些蛋白质在染色体末端添加DNA时会四处移动。世界各地的实验室探讨不休，该酶到底是单独运作还是作为连体运作？它如何与蛋白质协同参与合成RNA主链？
值得注意的是！如果这些问题没有达成共识，那么设计靶向分子药物的历程将会举步维艰，可能会破坏端粒酶活性，也可能会重新启动端粒酶，带动机体的细胞分裂。但是端粒酶的可视化无疑给它的研究添加了浓墨重彩的一笔，相信研究者定会克服重重阻碍，顺利破解人类癌症和衰老的基因密码！
原始出处：
Thi Hoang Duong Nguyen， Jane Tam， Robert A. Wu， Basil J. Greber， Daniel Toso， Eva Nogales， Kathleen Collins. Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme. Nature， 2018； DOI： 10.1038/s41586-018-0062-x
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