咳嗽发热好不了，一口老痰见真晓
2019-10-25 王青青 金文婷 马玉燕 SIFIC感染官微
9年前患者开始出现反复发热，咳嗽咳黄白痰，无咯血，多次因肺部感染住院治疗，外院曾行胸部CT示支气管扩张伴感染，口服莫西沙星等抗感染药物1-2周后可好转。
一、病史简介
女性，77岁，江苏人，2019-09-05入中山医院感染病科
主诉：反复咳嗽咳痰9年，加重伴发热半月。
现病史：
9年前患者开始出现反复发热，咳嗽咳黄白痰，无咯血，多次因肺部感染住院治疗，外院曾行胸部CT示支气管扩张伴感染，口服莫西沙星等抗感染药物1-2周后可好转。
2019-08-19 再次出现发热，Tmax 39.2℃，伴寒战、气促、咳嗽、咳黄脓痰，痰液粘稠不易咳出，偶有左下胸部隐痛，无咯血、关节痛、皮疹等表现。当地医院查WBC 2.26*10^9/L（其他炎症标志物不详）；08-20 胸部CT示两肺支扩伴感染，予以莫西沙星*3d、比阿培南*5d抗感染后体温降至正常，体温平3天后于08-29出院。
出院后第2天再次发热，Tmax38.6℃，伴畏寒寒战，痰中带血丝，09-02外院复查胸部CT：双肺多发病变，较08-20明显增多；09-03 WBC 28.29*10^9/L，N 94.3%，CRP 104.65mg/l，ESR 58mm/h，PCT 0.37ng/ml；予以莫西沙星、亚胺培南抗感染3天，仍有发热，为进一步诊治收入我科。
病程中，饮食睡眠欠佳，二便如常，体重无明显减轻。
二、入院检查（2019-09-05）
【体格检查】
T 36.6℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 124/89mmHg，Wt 37kg。
体型消瘦，精神萎，对答切题。心律齐，各瓣膜区未及杂音；左下肺闻及少许湿啰音，双肺未及干啰音；腹软无压痛，肝脾肋下未及。下肢无明显水肿。
【实验室检查】
血气分析（不吸氧）：PaCO2 38mmHg，PaO2 74mmHg， SaO2 95%。
血常规：WBC 16.04X10^9/L；N 91.0%；HB 114g/l；PLT 191X10^9/L；
炎症标志物：CRP 195mg/L；ESR 90mm/H；PCT 1.39ng/mL；
生化电解质：ALT/AST 26/20U/L；Alb 24g/L；sCr 58μmol/L；Na 133mmol/L；K 3.4mmol/L；Cl 100mmol/L；
出凝血功能：PT 12.1s；D-D 3.86mg/L；
心肌损伤标志物：c-TNT 0.087ng/mL；NT-proBNP 8065.0pg/mL；
尿常规：正常；
T-SPOT A/B 1/2；隐球菌荚膜抗原检测阴性；
EBV-DNA、CMV-DNA均低于检出下限；
细胞免疫：CD4 34.3%；CD8 26.4%；CD4/CD8 1.3；
自身抗体：ANA 颗粒1：100，浆颗粒1：100，抗SS-A抗体：弱阳性；
肿瘤标志物：CA199 37.8U/mL；CA125 104.0U/mL；余均阴性
【辅助检查】
心电图：正常
心超：二尖瓣后叶瓣环钙化伴轻度二尖瓣反流；主动脉瓣钙化，LVEF为62%。
腹盆增强CT：双肾小囊肿，十二指肠雍积，轻度食道裂孔疝
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，反复咳嗽咳痰9年，加重伴发热2周，既往支气管扩张史，此次咳嗽咳痰症状急性加重，伴发热，体温最高达39.2℃，血白细胞、CRP、ESR、PCT均升高，胸部CT示支气管扩张伴肺部感染，抗感染治疗一度有效，出院后体温反复，肺部感染明显加重。患者在支扩慢性肺病的基础上出现急性加重，需考虑病原体可能如下：
细菌感染：如链球菌感染、流感嗜血杆菌，是社区获得性肺炎常见病原体，通常急骤起病，肺炎链球菌感染胸部影像学典型表现为肺段或肺叶实质性病变，结合患者病程及肺部影像学改变，需考虑该病原体；同时，该老年患者，一般情况差，短期内出现左肺下叶实变影，不排除因误吸引起的混合厌氧菌感染；另患者全身毒性症状明显，需警惕金葡菌感染、肺炎克雷伯菌或其他肠杆菌科细菌引起的感染，可进一步行痰微生物检测协助诊断。
非结核分枝杆菌感染：患者老年女性，反复咳嗽咳痰，多次肺部感染住院治疗，本次胸部CT显示两肺多发性斑片病灶，需警惕非结核分枝杆菌感染；可进一步行痰分枝杆菌培养或核酸检测以明确诊断。
诺卡菌感染：多见于有基础肺部疾病或免疫抑制患者，可急性起病，出现双肺多发病变、皮肤软组织化脓性病灶、颅内脓肿等。通常磺胺类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等治疗有效，但需长疗程，治疗疗程不足，容易复发。
肺曲霉菌病：包括急性和慢性病例，多见于免疫力低下患者，或短期内吸入大量曲霉孢子，临床表现差异较大，可出现干咳、胸痛，咯血，急性病例胸部CT典型表现为晕轮征或新月征等，但临床上典型表现不多见。本例患者接受广谱抗细菌药物治疗后效果不佳，需考虑曲霉感染，确诊有赖于组织病理学或微生物学检查。
肺结核：患者营养状况差，有慢性咳嗽、咳脓痰史，常规抗感染治疗效果欠佳，需考虑结核可能，但患者T-SPOT阴性，左下肺病灶进展快速，不支持结核诊断，建议留痰送抗酸染色和分枝杆菌培养等检查，以明确或排除诊断。
非感染疾病：
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
09-06 教授查房：肺部感染考虑细菌、真菌或其他特殊病原体感染可能；患者老年、消瘦、一般情况差，支气管镜检查风险较大，嘱采集咳痰标本送常规微生物检测及二代基因测序（mNGS），抽血送曲霉三联检；抗感染方案：利奈唑胺0.6g q12h+头孢他啶2g q8h+伏立康唑早200mg 晚100mg（根据体重调整剂量），并予利尿、补充白蛋白等对症支持治疗。
09-07 体温转平，仍有咳嗽咳黄痰；曲霉三联检回报均阴性；
09-08 痰（09-06送检）细菌培养阴性；真菌培养：白色念珠菌。
09-10 痰mNGS结果：检出脓肿诺卡菌（nocardia abscessus）核酸序列38条；考虑肺诺卡菌感染可能，与微生物室沟通，嘱痰细菌培养延长至1周，并调整方案为SMZ-Co 1.44g bid po+阿米卡星0.4g qd iv+多西环素0.1g q12h po（首剂0.2g）抗感染，停抗真菌治疗。
09-11 血培养（09-06送检）回报阴性；
09-12 痰细菌培养（09-10 送检）：阴沟肠杆菌2+（延长培养，另检出蜡样芽孢杆菌，考虑污染可能）；
09-14 sCr 93μmol/L，较前上升，伴高钾血症（血K 6.0mmol/L），考虑SMZ-Co、阿米卡星药物副反应可能，停用阿米卡星，调整SMZ-Co剂量为0.96g bid，继续多西环素0.1g q12h抗感染，并予利尿、降钾树脂口服等降钾治疗，后复查血钾正常。
09-16 复查血WBC 3.39*10^9/L，N 56.9%，CRP 2.8mg/L，ESR 18mm/H；随访胸部CT：总体较前19-09-06片略有吸收好转。
09-17 病情平稳，出院。改用SMZ-Co+多西环素口服，门诊随访。
出院后随访
10-09 我科门诊随访，查血白细胞及炎症标志物均正常（WBC 4.96*10^9/L，N 56.0%，CRP <0.3mg/L，ESR 21mm/H)；胸部CT示病灶较前明显吸收。
体温变化及用药情况
血WBC和炎症标志物变化
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺部感染：脓肿诺卡菌引起，合并阴沟肠杆菌感染可能
支气管扩张症
诊断依据：
患者老年女性，反复咳嗽、咳黄痰和支气管扩张病史多年，抗感染治疗能缓解症状。本次住院前2周，再次出现咳嗽、咳黄痰，同时伴有发热，查白细胞、中性粒细胞数、炎症标志物升高，T-SPOT阴性；胸部CT示双肺多发斑片、实变影。起初予碳青霉烯类、喹诺酮类抗感染后体温降至正常，但停药后症状反复；入院后查痰mNGS检出较多脓肿诺卡菌序列；常规痰培养未见该菌生长，可能与采样前已经使用过多种抗菌药物有关。针对性抗诺卡菌治疗后，体温很快转平，炎症标志物降至正常，抗感染治疗10天和1月后分别随访胸部CT，示两肺病灶逐渐吸收，因此本例肺诺卡菌感染诊断可以成立；
另患者此次发病咳嗽咳痰症状较既往明显加重，全身毒症症状明显，且CRP、ESR及PCT升高，比较病程中胸部CT病灶变化：左肺下叶病灶在短期内进展较快；在抗感染治疗短期内可吸收明显，不符合肺诺卡菌病程变化特点，入院后患者痰检示阴沟肠杆菌，予以抗感染治疗后症状好转，故合并阴沟肠杆菌感染诊断明确。
六、经验与体会
1.诺卡菌属于需氧放线菌目，是革兰阳性杆菌，可通过入侵呼吸道、破损皮肤黏膜引起感染。其好发于免疫抑制或有基础肺病的患者中，引起全身播散性感染，如累及肺、皮肤、脑等多脏器。目前关于其发生率的大数据报道较少，来自加拿大的数据显示诺卡菌感染率逐年上升，由0.33/10万人（1997-1998年）上升至0.87/10万人（2007-2008年）；其中肺诺卡菌感染最多见，好发于75-84岁男性，其住院率达0.04/10万。
2.不同的诺卡菌种具有不同的致病和耐药特点，所以对于临床医生而言，鉴定诺卡菌到种水平十分重要。随着分子诊断技术16S rRNA的发展，很多已知的诺卡菌种被重新分类，目前已识别并命名的菌种有100余种，其中50余种可致病。根据其生物学特点和不同耐药基因，可将诺卡菌划分成不同复合体（complexes），如新星诺卡菌复合体、脓肿诺卡菌复合体、皮疽诺卡菌复合体等。本案例中患者痰mNGS检出脓肿诺卡菌种严格核酸序列数达38条，脓肿诺卡菌感染诊断可以确立。
3.目前SMZ-Co仍是治疗诺卡菌的首选药物，其在全球各地区的耐药率各不同，有报道美国耐药率达42%，我国26.4%，主要是对皮疽诺卡菌耐药（53.8%）。鉴于耐药性的严重性和多样性，对诺卡菌感染的治疗建议联合使用，包括β-内酰胺类、喹诺酮类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、利奈唑胺等。根据目前数据统计显示，人体内的诺卡菌对利奈唑胺100%敏感，并且大多数诺卡菌对阿米卡星、亚南培南敏感，故可将利奈唑胺、亚南培南、阿米卡星作为治疗诺卡菌感染的经验性药物。来自我国多中心的一项研究，通过检测不同药物对菌株的抑菌浓度评估药物敏感性，发现脓肿诺卡菌对环丙沙星耐药率高达83.8%。
4.诺卡菌的治疗要求足疗程，对于免疫功能正常者，抗感染治疗需要3~6个月，而免疫抑制患者或全身播散者要延长疗程，至少6~12个月。该案例患者既往反复咳嗽咳痰，虽抗感染治疗有效，但量程较短，停药后病情反复，此次急性加重，痰mNGS检测提示诺卡菌，故符合患者诺卡菌慢性感染的临床特点。该患者静脉抗感染后体温转平，症状好转，故后续序贯以有效的抗菌药物口服，获得满意的疗效。对于临床医生而言，如何在治疗中将静脉治疗有效转换为口服药物治疗，亦是满足足够疗程的关键。
5.有研究发现诺卡菌肺部感染（其中69.1% 长期使用激素）死亡率达34.5%，因误诊导致延迟治疗是该类患者死亡的危险因素。因此，临床上遇到有基础肺部疾病或免疫抑制的患者，在常规抗感染治疗失败或效果不佳时，应将诺卡菌列为需要鉴别诊断的重要感染病原体。
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