王碧芸:2019年晚期乳腺癌治疗盘点

2020-01-05 王碧芸 医学论坛报

回顾2019全年时间,晚期乳腺癌(MBC)领域的诊疗进展主要体现在以下的5个方面。 一、CDK4/6抑制剂生存数据相应“出炉”,真实世界研究确证临床研究数据 2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会等国际肿瘤领域大会当中,公布了MONALEESA-7研究、MONALEESA-3研究及MONARCH-2研究等多项临床研究中总生存期(OS)的数据

回顾2019全年时间,晚期乳腺癌(MBC)领域的诊疗进展主要体现在以下的5个方面。

一、CDK4/6抑制剂生存数据相应“出炉”,真实世界研究确证临床研究数据

2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会等国际肿瘤领域大会当中,公布了MONALEESA-7研究、MONALEESA-3研究及MONARCH-2研究等多项临床研究中总生存期(OS)的数据。结果分别证实,对于既往未接受内分泌治疗的绝经前、围绝经期或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者;既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中,在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂能够显著延长患者生存。上述3个研究的结果,充分证明了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效显著优于内分泌治疗。

那么,CDK4/6抑制剂的联合方案与化疗相比又如何?回顾既往研究结果,对于HER2-的MBC,临床常用药物多西他赛、AI、紫杉醇、卡培他滨、他莫昔芬等的客观缓解率(ORR)在20%~50%之间。而CDK4/6抑制剂(哌柏西利、ribociclib和abemaciclib)联合AI的ORR均超过50%,明显更优,在PFS方面也是如此。Young-PEARL(KCSG BR 15-10)研究则专门在HR+/HER2-的绝经前MBC患者中,对比了哌柏西利+GnRH激动剂+依西美坦与卡培他滨单药的疗效。2019年的ESMO大会公布了最新的结果,与卡培他滨相比,哌柏西利+GnRH激动剂+依西美坦的中位PFS期明显更优(20.1个月对14.4个月)。

除上述随机对照临床试验(RCT)的探索外,真实世界患者并非全部符合RCT中的用药入排标准,且CDK4/6抑制剂药物可及性不尽相同。是否能够在真实世界研究(RWS)当中进一步证实药物疗效与安全性,也临床关注的重要方面。在本次SABCS大会当中,通过真实世界研究验证了哌柏西利联合内分泌治疗为患者带来的OS获益,真实“再现”PALOMA-2研究结果。一项真实世界的回顾性研究证实,哌柏西利联合来曲唑治疗可以显著降低患者疾病进展或死亡风险。其中哌柏西利联合来曲唑对比单纯来曲唑一线治疗可以显著延长PFS,两组分别为20个月和12.1个月,风险比为0.55,P<0.0001;哌柏西利联合来曲唑对比单纯来曲唑一线治疗同样显著延长OS,两组中位OS分别为未达到和38.1个月,风险比为0.52,P<0.0001。由此,今后的临床实践可以结合这一研究结果和PALOMA系列临床试验的结果来共同指导临床选择。

二、PI3K抑制剂喜获FDA批准,为乳腺癌诊疗再添利器

在HR+/HER2-的的乳腺癌患者中,约40%存在PIK3CA突变。今年发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)的一项研究纳入HR+/HER2-既往接受过内分泌治疗的绝经后晚期女性乳腺癌患者或男性晚期乳腺癌患者,结果证实,对于存在PIK3CA突变的患者,PI3Kα特异性抑制剂alpelisib+氟维司群的中位PFS为11.0个月,明显优于氟维司群单药的5.7个月,且PFS的获益在所有亚组中保持一致,与既往是否使用CDK4/6抑制剂无关。对于没有PIK3CA突变的患者,两组的PFS没有显著差异。

据此,美国食品及药物管理局(FDA)批准,对于存在PIK3CA突变的绝经后HR+/HER2-MBC患者,在内分泌治疗失败后,可采用alpelisib+氟维司群治疗。

然而,对于alpelisib,仍有很多问题悬而未决,包括:①之前接受过依维莫司的患者,能从该药中获益吗?②最佳搭档是氟维司群吗?还是AI、他莫昔芬或是新型口服选择性雌激素受体调节剂(SERD)?③该药能和CDK4/6抑制剂联合吗?毒性是否会过大?④存在PI3KCA突变的其他类型乳腺癌(HER2+、三阴性)患者,能否从该药中获益?这些问题的答案,都有待于未来的研究进一步揭晓。

三、HER2-TKI生存获益显著,还可“出击”CNS转移

在今年的ASCO会上公布结果的NALA研究,入组既往接受过≥2线抗HER2治疗的HER2+MBC患者,结果发现,来那替尼[一种不可逆的泛HER2 -酪氨酸激酶抑制剂(TKI)] +卡培他滨的中位PFS为8.8个月,显著优于拉帕替尼(可逆的双靶点HER2- TKI)+卡培他滨组的6.6个月。至出现症状性CNS转移需要干预的时间,因来那替尼组治疗而延迟(总发生率22.8%对29.2%;P=0.043)。治疗相关的不良事件两组相似,但来那替尼组3度以上的腹泻发生率更高(24.4%对12.5%), 但因不良事件导致治疗中止的患者,来那替尼组低于拉帕替尼组 (10.9%对14.5%)。

今年发表于NEJM的一项研究,入组之前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后的HER2+MBC患者。结果发现,在曲妥珠单抗+卡培他滨的基础上,添加tucatinib(一种口服的高选择性HER2-TKI),1年的PFS率达到33.1%,超出曲妥珠单抗+卡培他滨的一倍还多(12.3%)。2年的OS率分别为44.9%和26.6%,tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨明显更优。尤其值得注意的是,在有CNS转移的患者中,tucatinib联合方案的1年PFS率达到了24.9%,而没有添加tucatinib的脑转移患者,1年PFS率为0。

四、多线治疗失败的MBC,可尝试靶向HER2的ADC

大约15%到20%的MBC患者为HER2+,对于这类患者,目前的标准一线治疗为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类,二线标准治疗为抗体药物偶联物(ADC)T-DM1,目前尚无标准的三线选择。

DESTINY-Breast01研究探索了Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)作为后线治疗的有效性。DS-8201a是一种ADC,由靶向HER2的人源单抗、可切割的四肽连接物和有效的拓扑异构酶I抑制剂组成。在研究中,184例患者接受推荐剂量(5.4 mg/kg)的DS-8201a治疗,独立评审委员会评估的ORR为60.9%,其中,6.0%患者完全缓解,54.9%患者达到部分缓解。该药的中位缓解持续时间为14.8个月,所有患者的中位PFS为16.4个月,无症状脑转移患者的中位PFS期为18.1个月,中位OS尚未达到。值得关注的不良反应为间质性肺病,药物相关的间质性肺病发生率13.6%,其中4例(2.2%)患者发生了5级间质性肺病。

五、治疗难点的三阴性乳腺癌有了更多的新选择

在今年的美国癌症研究协会(AACR)年会上,一项Ib研究提示,对于局晚或转移性三阴性乳腺癌(TNBC),紫杉醇或白蛋白紫杉醇+atezolizumab+ipatasertib组成的联合方案作为一线治疗,ORR达到73%。值得注意的是,观察到的缓解与生物标志物状态无关,无论是PD-L1表达、PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态为何,患者均可从治疗中受益。其中,PD-L1+患者的ORR为82%,PD-L1-的为75%;PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者ORR为71%,无突变患者为82%,突变情况不明的患者ORR为63%。≥3级不良反应主要为腹泻和皮疹。

在联合方案中,atezolizumab是PD-L1单抗,之前在IMpassion130研究中被证实,对于PD-L1+的TNBC,atezolizumab+紫杉醇或白蛋白紫杉醇疗效更优,也被FDA批准作为这类患者的标准一线治疗。而ipatasertib是一种AKT抑制剂,通过靶向PI3K/AKT通路发挥抗肿瘤作用。之前在LOTUS试验中证实,与单用紫杉醇相比,ipatasertib+紫杉醇能够显著延长TNBC患者的PFS期。尽管此次SAACR上汇报的只是早期试验结果,但紫杉醇或白蛋白紫杉醇+atezolizumab+ipatasertib这一三药联合方案可能会为临床TNBC患者提供新的一线治疗选择。

此外,今年发表于NEJM的一项研究提示,对于至少接受过2种治疗的难治性的转移性TNBC,sacituzumab Govitecan-hziy治疗的缓解率可为33.3%,中位缓解持续时间为7.7个月,通过独立评审委员会判定的相应数值分别为34.3%和9.1个月。临床获益率为45.4%。中位PFS期为5.5个月,OS期为13.0个月。Sacituzumab Govitecan-hziy属于ADC,是由靶向人滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)的单抗,通过可裂解的连接物与拓扑异构酶I抑制剂SN-38S偶联。目前,ASCENT III期研究正在进一步探索sacituzumab Govitecan-hziy对于难治复发TNBC的疗效,结果值得期待。

小结

回顾今年晚期乳腺癌领域诊疗进展,新药可谓层出不穷,为治疗带来新的武器与新的希望。这其中无论HR+/HER2-、HER2+亦或是TNBC人群,都斩获了新的治疗进展,也令广大乳腺癌领域专家学者更有信心。接下来,期待更多新药研发、研究开展,并同时期待更多新药能够获批进入我国临床实践,从而为我国乳腺癌诊疗水平助力,为我国广大乳腺癌患者造福。


王碧芸 教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院,主任医师,硕士生导师

中国临床肿瘤学会CSCO青委会副主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员

中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC青委主任委员

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC常委兼秘书长

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员

上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员

上海市抗癌协会青年理事会常务理事


版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

王碧芸:2019年HER2+乳腺癌进展盘点

进展1 CLEOPATRA研究 CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究,入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌(MBC)患者,旨在比较一线曲妥珠单抗联合化疗基础上,增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后,以及三药联合治疗的安全性。 该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存

打开APP