临床笔记：抗血小板药物和抗凝药物相关性脑出血

随着人口老龄化和血管内治疗的广泛开展，抗血小板和抗凝药物的使用不断增加，出凝血功能障碍相关性脑出血的发生率亦不断上升。为此，中华医学会神经外科学分会汇集多位学科专家，在复习国内外相关文献的基础上共同制定《出凝血功能障碍相关性脑出血中国多学科诊治指南》。以下内容为抗血小板药物和抗凝药物相关性脑出血的相关内容。

抗血小板药物相关性脑出血

抗血小板药物通过抑制血小板黏附、聚集及释放等功能发挥作用，常见的抗血小板药物包括：①环氧化酶-1抑制剂，如阿司匹林；②P2Y12受体拮抗剂，如氯吡格雷、替格瑞洛等；③糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班等；④磷酸二酯酶抑制剂，如西洛他唑等。

治疗方法

输注血小板

对采用内科治疗的抗血小板药物相关性脑出血是否需输注血小板仍存争议。有研究发现，输注血小板可以改善抗血小板药物相关性脑出血患者的预后，但多数临床研究表明，输注血小板不能降低血肿扩大的风险或改善预后。对需要手术的抗血小板药物相关性脑出血是否需输注血小板也尚无定论。

手术

有研究发现，急诊手术可以降低长期口服抗血小板药物相关性重型自发性脑出血患者的住院期间病死率和总体病死率。

去氨加压素

有研究发现，去氨加压素可以改善脑出血患者的血小板活性，可以降低抗血小板药物相关性脑出血早期血肿扩大的发生率。但亦有研究认为去氨加压素不能改善抗血小板药物相关性脑出血患者的预后。

推荐意见

1.对于抗血小板药物相关性脑出血患者，立刻停用抗血小板药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。

2.对内科治疗的抗血小板药物相关性脑出血患者，不推荐输注血小板（Ⅲ级推荐，B级证据）。

3.对需要进行急诊手术的抗血小板药物相关性脑出血患者，可结合血小板功能，在术前、术后输注血小板，同时监测血小板功能（Ⅱa级推荐，B级证据）。

4.手术可以降低重型抗血小板药物相关性脑出血患者的病死率（Ⅱb级推荐，B级证据）。

5.对于ADP受体抑制剂、阿司匹林及环氧化酶－1抑制剂相关性脑出血患者，可以考虑给予单剂去氨加压素0.4 ug/kg（Ⅱb级推荐，B级证据）。

抗凝药物相关性脑出血

目前常用抗凝药物包括维生素Ｋ拮抗剂、直接口服抗凝剂（DOAC）和肝素类抗凝药。维生素Ｋ拮抗剂以华法林为代表，DOAC分为Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂（如达比加群）和Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班等）2大类。

与其他自发性脑出血相比，抗凝药物相关性脑出血患者年龄更大，血肿体积更大，发生血肿扩大的比例更高，3个月病死率可高达69%。DOAC相关性脑出血较维生素Ｋ拮抗剂相关性脑出血的血肿体积更小、病情更轻，但新近研究认为2者出血特点无显着差异。

维生素Ｋ拮抗剂相关性脑出血的逆转和替代治疗

华法林的逆转和替代治疗药物主要包括维生素Ｋ、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC）及重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）（具体方案见表1）。注意临床常用的冷沉淀主要包含Ⅰ、Ⅷ和ⅩⅢ因子及vonWillebrand因子，不能用于华法林的逆转或替代治疗。

维生素K

维生素Ｋ经静脉给药起效最快，推荐剂量为单次10 mg。但维生素K纠正国际标准化比率（INR）耗时较久，可以长达1 d，因此维生素K通常与FFP或PCC联合使用。

FFP

FFP的输注可以补充凝血因子，然而与维生素Ｋ类似，FFP逆转INR所需时间亦很长，可长达30 h，有引发输血反应的风险。另外，对于有心力衰竭的患者，大剂量输注FFP可能增加容量负荷，进而加重病情。

PCC

目前PCC包括三因子PCC（含有未活化凝血因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ）、四因子PCC（含有未活化凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和活化PCC（含有活化凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，其中Ⅶ大部分为活化形式）。PCC内含有的目标凝血因子浓度显着高于FFP。因此，与FFP相比，PCC逆转INR的效率更高，且无FFP容量超负荷及输血反应等并发症。

rFⅦa

尽管rFⅦa能降低维生素K拮抗剂相关性脑出血患者的INR，但其不能恢复凝血酶的生成，亦不影响出血时间。此外，rFⅦa与血栓事件有显着相关性。因此，不推荐将rFⅦa用于维生素Ｋ拮抗剂的逆转。

DOAC相关性脑出血的逆转

目前仅有2种DOAC特异性拮抗药物经美国食品药品管理局批准上市，包括达比加群的特异性拮抗剂——依达赛珠单抗及Ⅹa因子抑制剂的特异性拮抗剂——Andexanetalfa。其中依达赛珠单抗已在中国上市，而Andexanetalfa尚未在中国上市。目前尚无高质量研究探讨这2种药物在DOAC相关性脑出血中的抗凝逆转效果。不过关于DOAC相关大出血的药物逆转，已有相关研究报道。DOAC相关性脑出血的逆转见表1。

表1 抗凝药物相关性脑出血患者的药物逆转方案

肝素类药物相关性脑出血的逆转

首先立即停药。停药后肝素的作用预计在5个半衰期后会基本消除（普通肝素需要4~5 h；低分子肝素半衰期高度依赖于肾功能，消除约需要24 h）。普通肝素和低分子肝素可采用鱼精蛋白紧急逆转。鱼精蛋白能中和较高分子量的肝素，但不能完全消除低分子肝素的抗Ⅹa因子活性，在有条件时更推荐使用Andexanetalfa逆转其活性。磺达肝癸不能被鱼精蛋白逆转，推荐使用Andexanetalfa。此外，活化PCC（aPCC）和rFⅦa可逆转其活性，但缺乏相关临床证据。一项体外实验发现，使用磺达肝癸后aPCC比rFⅦa更能使凝血酶生成时间正常，但由于存在血栓形成风险，临床应用必须综合评估。肝素类药物相关性脑出血的逆转见表1。

推荐意见

1.对于抗凝药物相关性脑出血，建议立即停止抗凝药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。

2.对于华法林相关性脑出血，建议立即给予维生素K（Ⅰ级推荐，C级证据）及PCC（Ⅱb级推荐，B级证据），不推荐使用rFⅦa（Ⅲ级推荐，C级证据）。

3.对于DOAC相关性脑出血，推荐使用特异性逆转药物（如依达赛珠单抗及Andexanetalfa）（Ⅱb级推荐，B级证据）。

4.使用普通肝素或低分子肝素的患者，立即停用药物，使用鱼精蛋白逆转（Ⅰ级推荐，B级证据），若有条件首选Andexanetalfa逆转低分子肝素活性（Ⅱb级推荐，C级证据）。使用磺达肝癸的患者，立即停用药物，使用aPCC逆转（Ⅱb级推荐，C级证据）。