神药阿司匹林的一级预防:争议与实践 | NCN 2019

2019-09-20 hosttest MedSci原创

神药阿司匹林的传奇历史像人类文明一样有偿久远。作为一款神药,尤其是在心脑血管疾病一级预防中,有人“捧”,有人“踩”。在今年的中华医学会全国神经病学学术会议上,我们跟随郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长许予明教授,感受了一场阿司匹林一级预防的循证之旅!阿司匹林一级预防应用现状欧美国家一级预防工作有效降低心血管死亡率过去的四十年,欧美发达国家通过开展心血管病综合防控,积极控制危险因素,践行全人群

神药阿司匹林的传奇历史像人类文明一样悠长久远。作为一款神药,尤其是在心脑血管疾病一级预防中,有人“捧”,有人“踩”。在今年的中华医学会全国神经病学学术会议上,我们跟随郑州大学第一附属医院脑血管病医院院长许予明教授,感受了一场阿司匹林一级预防的循证之旅!



阿司匹林一级预防应用现状
欧美国家一级预防工作有效降低心血管死亡率
过去的四十年,欧美发达国家通过开展心血管病综合防控,积极控制危险因素,践行全人群策略与高危人群策略,心血管病死亡率降低了一半。

阿司匹林用于心脑血管病一级预防的现状
?全球超过30个国家和地区批准阿司匹林用于心脑血管事件的一级预防
?阿司匹林应用于心脑血管疾病的一级预防争议声不断
?2016年美国预防服务工作组( USPSTF)发表了阿司匹林用于心血管疾病(CVD)一级预防的推荐声明。声明推荐:对于50-59岁人群,如果10年心血管病(CVD)风险≥10%且出血风险不高,预期寿命≥10年且愿意每日服用小剂量阿司匹林至少10年,则建议服用小剂量阿司匹林,作为CVD及直肠癌(CRC)的一级预防。(推荐级别B)
阿司匹林“走下神坛”?
随着2018年阿司匹林用于心血管病一级预防的ASCEND研究、ARRIVE研究、ASPREE研究三大研究结果均不支持阿司匹林用于一级预防,争议声再起。

阿司匹林一级预防的循证之旅
自1988年首个RCT试验公布,截止目前共有13个关于阿司匹林一级预防的RCT试验。

下面让我们沿着脚步,开启阿司匹林一级预防的循证之旅吧!
1988年英国BMD研究:研究纳入5139英国男性医生,平均随访5.8年,研究结果显示阿司匹林降低TIA发生,增加溃疡的发生;非颅内出血事件、卒中心肌梗死相关死亡无差异。
1988年美国PHS研究:研究纳入22071例受试者,平均随访60.2个月,有效性研究结果显示阿司匹林组首次心梗风险下降44%,但是卒中风险组无显著差异。安全性评估结果显示阿司匹林组增加出血事件发生,并不能降低心脑血管疾病相关死亡。
1998年HOT研究:研究纳入18790例高血压患者,平均随访3.8年,研究结果显示血压控制良好的高血压患者主要心脑血管事件风险显著降低达15%,同时使患者心肌梗死风险显著下降36%,但是不能降低卒中风险。安全性评估结果显示阿司匹林组增加非致死性严重出血事件以及少量出血事件。
1998年英国TPT研究:研究纳入5499名英国男性,平均随访6.4年,研究结果显示阿司匹林组总的缺血性心脏病风险下降20%,但是对卒中无获益
2001年意大利PPP研究:研究纳入4495例具有至少一项危险因素患者,平均随访3.6年,研究结果显示阿司匹林组心血管事件发生降低23%,心血管死亡降低43%。安全性评估结果显示阿司匹林组增加出血事件尤其是肠道出血。

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2003年阿司匹林一级预防荟萃分析
对以上5项临床试验:BDM、PHS、TPT、HOT及PPP进行荟萃分析,研究结果显示非致死性心肌梗死下降32%,所有血管事件下降15%。

阿司匹林对缺血性脑卒中无获益,同时不增加出血性卒中风险。
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2005年美国WHS研究:研究共纳入39876例年龄≥45岁的健康女性,平均随访10年,研究结果显示阿司匹林降低健康女性首次卒中危险。安全性评估结果显示阿司匹林组增加出血事件(胃肠道出血、血尿、淤血、鼻出血)。
2008年日本JPAD研究:研究纳入2539例2型糖尿病患者,平均随访4.4年,研究显示阿司匹林不能降低2型糖尿病患者血管事件的发生。安全性评估结果显示,阿司匹林组并未显著增加出血性卒中及严重胃肠道出血综合事件的发生率。

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2009年阿司匹林一级预防个体数据荟萃分析
国际抗栓试验联盟对6个一级预防试验(BDM、PHS、TPT、HOT、PPP及WHS),95000患者进行荟萃分析,共统计660000人年数。
研究显示,阿司匹林可降低主要冠脉事件、所有的严重血管事件发生率,不能降低卒中发生率。亚组分析结果显示,阿司匹一级预防具有性别差异,女性应用阿司匹林在缺血性卒中的预防上可能获益,总体的获益在统计学的临界值(P=0.05).
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2010年英国POPADAD研究:研究共纳入1276例糖尿病患者,平均随访6.7年,研究结果显示阿司匹林不能降低糖尿病患者的血管性死亡事件;阿司匹林对糖尿病患者的所有血管事件的发生均无获益。安全性评估结果显示阿司匹林并没有显著增加出血等不良事件的发生。
2010年英国AAA研究:研究共纳入3350例受试者,平均随访8.2年,研究结果显示主要终点事件无统计学差异;阿司匹林对卒中无获益。安全性评估结果显示阿司匹林并没有显著增加出血等不良事件的发生。

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2011年阿司匹林一级预防荟萃分析
共入选9项阿司匹林一级预防临床随机对照研究:BDM、PHS、TPT、HOT、PPP、WHS、POPADAD、JPAD及AAA,n=100,076
研究结果显示,阿司匹林全面降低CVD事件风险

增加各种出血风险:

出血事件可能抵消阿司匹林的获益。
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2014年日本JPPP研究:研究纳入14464例受试者,平均随访5年,研究显示阿司匹林可是患者非致命性心肌梗死风险显著下降47%,TIA风险显著下降43%。安全性评估结果显示,阿司匹林显著增加胃肠道不适等不良事件的发生。

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2016年阿司匹林一级预防荟萃分析
共入选10项阿司匹林一级预防临床随机对照研究:BDM、PHS、TPT、HOT、PPP、WHS、POPADAD、JPAD、AAA及JPPP
研究结果显示,阿司匹林降低全因死亡率、主要心脑血管事件发生率、致死及非致死性心肌梗死的发生率,增加出血性卒中、严重出血及胃肠道出血的发生率。
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2018年ARRIVE研究:研究收集德国、意大利、爱尔兰、波兰、西班牙、英国和美国等众多国家12546名人群,男性需满足合并至少2个危险因素,女性需满足合并至少3个危险因素,平均随访5年,研究结果显示阿司匹林未降低主要终点事件风险,同样未显著降低各次要终点事件风险。
安全性评估结果显示,阿司匹林未增加严重不良事件风险,进一步说明阿司匹林的安全性良好;阿司匹林增加消化道出血风险,但绝大多数为轻微事件,在临床上是可防可控的。
该研究纳入人群CVD风险较低,纳入患者受其他一级预防措施影响,且入选人群依从性差,提示研究阴性结果可能与此相关。
2018年英国ASCEND研究:研究纳入15480名既往无CVD病史的糖尿病患者,平均随访7.4年,研究结果显示,阿司匹林显著降低糖尿病患者严重血管事件风险12%,阿司匹林获益主要体现在前期随访中(<3年);阿司匹林不能降低单一次要终点事件发生率,但显著增加出血风险,其中大部分为消化道出血;阿司匹林综合获益无明显差异,无论是5年CVD发生高风险或低风险患者中,且并不能显著降低癌症发生率。
2018年ASPREE研究:研究收集澳大利亚和美国70岁以上或美国65岁以上黑人或西班牙裔无心脑血管病史、痴呆或残疾患者,平均随访4.7年,研究结果显示,阿司匹林不能降低任一心脑血管事件发生率。安全性评估结果显示,阿司匹林显著增加严重出血事件、颅内及上消化道出血发生率。

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2019年阿司匹林一级预防荟萃分析
纳入BDM、PHS、TPT、HOT、PPP、WHS、POPADAD、JPAD、AAA、JPPP、ARRIVE、ASCEND及ASPREE 13项RCT试验,共164225名患者,研究显示阿司匹林显著降低非致死性心肌梗死、卒中及致死性心脑血管病发生率。安全性综合评估结果显示,阿司匹林显著增加严重出血、颅内出血及严重上消化道出血发生率。
亚组分析显示,阿司匹林显著降低非致死性心肌梗死、卒中及致死性心脑血管病综合终点事件发生率,但不能降低单一事件发生率;阿司匹林显著增加严重出血和严重上消化道出血发生率。
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阿司匹林一级预防临床实践
一.充分评估获益与风险
应用心血管病发生风险评估工具识别脑卒中高风险人群和可能从干预治疗中获益的人群;对高危个体充分考虑出血风险高低。
血管病发生风险评估工具:
?改良Framingham卒中风险评估量表:10年风险>10%,可考虑进行一级预防!
?汇总队列风险评估方程:2014年美国卒中一级预防指南建议使用汇总队列方程计算未来10年ASCVD发生风险,对风险超过10%的高危人群建议使用阿司匹林预防卒中发生。
?国内人群心血管病发生风险评估工具——China-PAP风险预测模型:与美国汇总队列风险评估方程相比,China-PAP模型对中国人群10年ASCVD发病风险预测更加准确。
二.严格遵循指南及指导规范
2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识
?对于所有拟使用阿司匹林的患者,用药前必须采取4项措施(I,C)
1.仔细权衡获益-出血风险比,筛查和排除出血高危人群,并在使用过程中定期或动态地评估获益-出血风险比,发现问题及时处理。
2.按照相关专科规范,采取降低消化道出血风险的防范措施,提前治疗消化道活动性病变(包括根除幽门螺杆菌),必要时预防性应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。
3.坚持健康生活方式(戒烟、慎酒、科学膳食及运动)并积极控制血压、血糖和血脂水平。高血压患者须将血压控制在<140/90mHg时才可考虑使用阿司匹林。
4.在处方阿司匹林之前先进行医患沟通,患者同意后开始应用。
?下列ASCVD高危人群可以考虑服用小剂量阿司匹林(75-100mg/d)进行一级预防(IIb,A):
40-70岁成人,初始风险评估时ASCVD的10年预期风险≥10%,且经积极治疗干预后仍然有≥3个主要危险因素控制不佳或难于改变(如早发心血管病家族史),可以考虑服用阿司匹林降低缺血性心血管病风险。
主要危险因素包括:(1)高血压;(2)糖尿病;(3)血脂异常,总胆固醇≥6.2mmoI/L或低密度脂蛋白胆固醇≥4.1moI/L或高密度脂蛋白胆固醇(1.0mnol/L;(4)吸烟;(5)早发心血管病家族史(一级亲属发病年龄50岁);(6)肥胖;(7)冠状动脉钙化评分≥100或非阻塞性冠状动脉狭窄(<50%)。不推荐对一级预防对象常规进行冠状动脉影像学检查。
?不建议下列人群服用阿司匹林进行ASCVD的一级预防:
1.年龄>70岁或<40岁的人群(III,B):目前证据尚不足以做出一级预防推荐,需个体化评估。
2.高出血风险人群(III,C):正在使用增加出血风险的其他药物(包括抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药物),胃肠道出血、消化道溃疬或其他部位出血病史,年龄>70岁,血小板减少,凝血功能障碍,严重肝病,慢性肾病4-5期,未根除的幽门螺杆菌感染,未控制的高血压等。
3.经评估出血风险大于血栓风险的患者(III,C)。

总结
?脑血管一级预防至关重要,可有效降低脑血管病发生率,科学规范应用阿司匹林仍是一级预防重要举措;
?应用阿司匹林前,应充分评估10年ASCVD发生风险和出血风险,权衡利弊,进行个体化选择;
?对于 ASCVD风险增加(10年风险>10%)、且出血风险低的人群,可考虑使用小剂量阿司匹林(75-100mg/d)进行心脑血管病的一级预防;
?不推荐在出血风险増加的人群(尤其70岁以上老年人)中使用小剂量阿司匹林进行脑卒中的一级预防;
?不推荐在ASCVD低风险(10年风险<10%)的人群中使用阿司匹林进行脑卒中的一级预防。



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