论文解读｜ Yuxi Zhu教授团队揭示OXCT1在结直肠癌肝转移中的作用

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

结直肠癌是全球常见恶性肿瘤，其特点之一是具有向肝脏转移的倾向，即结直肠癌肝转移（CRLM）。CRLM患者预后较差，五年生存率仅为12%~30%。由于Wnt信号通路异常是转移性癌症的标志，阐明其激活机制并寻找治疗靶点，可能为这类高风险癌症提供有效的治疗策略。

重庆医科大学Yuxi Zhu教授团队在本刊发表了题为“Low expression of OXCT1 promote colorectal cancer liver metastasis by upregulating CDK8 and β-catenin via H3 acetylation”的研究论文。该研究首次确认3-氧代酸CoA转移酶1（OXCT1）是CRLM的关键调控因子，并系统揭示了OXCT1通过“代谢‑表观遗传‑Wnt信号”轴抑制转移进程的分子机制，为CRLM的靶向治疗提供了新思路。

通过对GSE41258、GSE68468和GSE35834数据集的生物信息学与差异表达分析，并结合组织切片的免疫组化验证，研究发现OXCT1低表达与结直肠癌肝转移显著相关（图1）。进一步在HCT116和RKO细胞中进行的CRISPR‑Cas9 OXCT1敲除及腺病毒介导的OXCT1过表达实验表明：OXCT1过表达能抑制细胞迁移，而OXCT1敲除则促进迁移。这一结果在小鼠原位移植模型中得到了体内验证。

图1 OXCT1低表达与结直肠癌肝转移相关（原文中Figure 1）

机制研究发现，转录因子YY1是OXCT1的上游调控因子，可直接结合于OXCT1启动子区（－1191至－1197和－1269至－1275区域）并激活其转录。转录组测序与基因集富集分析提示，Wnt信号通路是OXCT1作用的关键靶点。OXCT1过表达能够：①抑制CDK8和b‑catenin的表达与核转位；②通过破坏CDK8稳定性、缩短b‑catenin半衰期，减弱二者相互作用。CDK8抑制剂可逆转OXCT1敲除诱导的细胞迁移与Wnt通路激活，而CDK8过表达则抵消OXCT1的抑瘤作用（图2），共同证明OXCT1通过破坏CDK8/β‑catenin复合物稳定性，抑制致癌性Wnt信号通路，从而阻遏CRLM进展。

图2 OXCT1过表达通过调控CDK8-b-catenin轴抑制结肠癌转移（原文中Figure 5）

OXCT1的抑瘤功能依赖于其S226位点介导的酶活性。进一步机制解析显示，OXCT1通过调节酮体代谢，降低细胞内乙酰辅酶A水平，进而抑制组蛋白H3乙酰化，从而下调CDK8转录。CDK8的减少进而破坏CDK8/β‑catenin复合物的稳定性，抑制Wnt信号通路与肝转移。相反，酶活性突变体OXCT1‑S226N无法抑制H3乙酰化、CDK8/β‑catenin轴及细胞迁移（图3），证实OXCT1通过一条独特的“代谢‑表观遗传‑Wnt信号”轴发挥抑瘤作用。

图3 OXCT1通过代谢‑表观遗传‑Wnt信号轴抑制结直肠癌肝转移（原文中Figure 7）

综上所述，本研究首次阐明OXCT1作为代谢性抑癌因子，通过“代谢‑表观遗传‑Wnt信号”轴抑制结直肠癌肝转移。该研究不仅揭示了酮体代谢与致癌信号通路之间的新型交互作用，也为OXCT1/CDK8/β‑catenin通路作为CRLM潜在治疗靶点与预后生物标志物奠定了理论基础。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422500114X

引用这篇文章：

Li C, Gong D, Shan X, et al. Low expression of OXCT1 promote colorectal cancer liver metastasis by upregulating CDK8 and β-catenin via H3 acetylation. Genes Dis. 2026;13(2):101625.