【JHO】CD123 CAR-T治疗复发难治急性髓系白血病和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的I期研究
2026-09-05 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
该研究评估了靶向CD123的CAR-T疗法在复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）患者中的安全性和抗肿瘤活性，并确定了推荐2期剂量（RP2D）。
急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，异基因造血干细胞移植（alloHCT）在达到完全缓解（CR）的AML患者管理中发挥着核心作用，但移植后复发的患者预后极为严峻，2年总生存率不足15%，因此迫切需要开发新型、更有效的治疗策略。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局，并为改善AML患者的预后提供了潜在策略。目前已开发了靶向多种AML相关抗原（包括CLL-1、CD33、NKG2D配体和CD371）的CAR-T细胞，并已进入临床试验阶段。但AML领域尚未取得B细胞恶性肿瘤那样的成功，部分原因在于缺乏一个高度特异性的、泛髓系相关的AML抗原。此外，AML细胞（包括白血病干细胞，LSCs）与正常造血干细胞（HSCs）在免疫表型特征上具有相似性，这给靶向清除肿瘤细胞而不影响正常造血功能、避免造成不可接受的血液学毒性带来了巨大挑战。
CD123在约70%的AML患者中表达，同时也表达于白血病干细胞上；CD123的高表达也是母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN；一种罕见但极具侵袭性的血液系统恶性肿瘤）的病理诊断标志。CD123信号通路与细胞增殖、存活、治疗抵抗性增加和疾病快速进展相关。其在AML原始细胞和白血病干细胞上的表达水平显著高于正常造血干细胞，使其成为一个有吸引力的免疫治疗靶抗原。
《Journal of Hematology & Oncology》近日报告一项I期研究，评估了靶向CD123的CAR-T疗法在复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）患者中的安全性和抗肿瘤活性，并确定了推荐2期剂量（RP2D）。
类型：单中心、开放标签、I期剂量递增研究（NCT02159495）。
患者队列：Arm 1（r/r AML），Arm 2（r/r BPDCN）。
剂量水平（DL）：
Arm 1（AML）：DL0=50M、DL1=200M、DL2=500M CAR+ T细胞。
Arm 2（BPDCN）：起始DL0=100M CAR+ T细胞（所有入组患者均接受此剂量）。
CAR结构：二代CAR，含CD28共刺激结构域和截短EGFR（EGFRt）标记，铰链区优化以降低FcR结合。
入组与治疗流程：
患者接受氟达拉滨/环磷酰胺（Flu/Cy）清淋预处理后，单次静脉输注CAR-T细胞。
可选用地西他滨联合Flu/Cy作为清淋方案。
符合条件的患者可在首次输注后接受第二次CAR-T输注。
主要终点：毒性和初步疗效。
研究结果
患者入组与基线特征
总入组：41例（AML 35例，BPDCN 6例）。
成功制备：37例（90%）。
实际接受输注：21例（AML 19例，BPDCN 2例）。
未接受输注的主要原因：疾病进展/感染死亡（8/18）、制备失败（4/18）。
接受治疗的患者基线特征（19例AML）：
中位年龄：45岁（范围20-71）
女性：58%（11例）
既往中位治疗线数（不含移植）：4线（范围1-9）
既往接受过异基因移植（alloHCT）：89%（17例）
清淋前骨髓原始细胞>25%：42%（8例）
桥接治疗：74%（14例）
安全性结果
无剂量限制性毒性（DLT）发生。
Arm 1（AML，n=19）：
Arm 2（BPDCN，n=2）：无CRS，无感染，无SAE；2例均出现1级可逆性神经毒性。
疗效结果
Arm 1（AML，可评估总体最佳缓解15例）：
1例特殊应答者：在两次连续CAR-T输注后均达到MRD阴性CR，每次缓解持续≥7个月（无额外治疗）。该患者基线CD123表达极高，携带RUNX1突变。
3例接受第二次输注：其中1例获得CR。
后续移植：4例在CAR-T后中位64天接受alloHCT，其中2例MRD阴性CR，1例MRD阴性CRi，1例复发。
中位随访11个月（范围3-73个月），中位总生存期（OS）未达到。
Arm 2（BPDCN）：1例达到CR（3个月后复发）。
CAR-T细胞扩增与持久性
扩增呈剂量依赖性：DL2（500M）患者峰值扩增最高。
持久性有限：多数患者CAR-T细胞在输注后28天内显著下降。
剂量依赖性扩增未转化为更好的疗效或更长的CAR-T持久性。
特殊应答者的深入分析（单细胞多组学）
该患者的白血病细胞在基线时具有极高的CD123表达，并携带RUNX1突变（与CD123高表达亚型相关）。
复发时，未发生克隆进化，而是在同一遗传克隆内发生了表型多样性分化，部分细胞丢失CD123表达。
这揭示了抗原动态表达是影响应答和耐药的重要因素。
总结
可行性：CD123 CAR-T细胞可在r/r AML和BPDCN患者中成功制备和输注，包括既往接受过alloHCT的患者。
安全性良好：
无DLT，无GVHD，无治疗相关延长性骨髓抑制。
CRS多为1-2级（仅1例3级），神经毒性均为可逆性≤2级。
未观察到其他CD123 CAR-T研究中报告的严重内皮损伤或毛细血管渗漏综合征。
疗效有限但具有信号意义：
总体CR/CRi率为26.7%，与同类研究相当。
特殊应答者（RUNX1突变、CD123高表达）提供了重要的生物学启示，提示患者选择策略可能提高疗效。
耐药机制：
CD123表达下调/丢失是主要的耐药机制（多数可评估无应答者出现）。
髓外复发部位可表现为CD123阴性。
免疫抑制微环境和CAR-T持久性有限也限制了疗效。
优化方向：
需要人源化CAR、优化亲和力。
改进清淋方案和桥接治疗。
采用供者来源异基因CAR-T可改善生产成功率且不增加毒性。
优化生产流程（如T细胞分选）以降低制备失败率和输注前脱落率。
参考文献
Budde, L.E., Del Real, M.M., Song, J. et al. A phase 1 trial of CD123-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in adults with relapsed/refractory acute myeloid leukemia or blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. J Hematol Oncol 19, 68 (2026). https://doi.org/10.1186/s13045-026-01833-3
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