Eur Heart J：GIP信号通路对心血管结局的影响超出体重控制

肥胖作为一种威胁生命的慢性疾病，全球已有超过10亿人受其影响。体重指数（BMI）升高与死亡率显著相关，BMI在30~35 kg/m²范围内，中位生存期缩短约2~4年，40~45 kg/m²时缩短约8~10年，类似吸烟对寿命的影响。肥胖不仅是代谢与肾脏疾病的驱动因素，也与心血管疾病发病风险密切相关。心血管-肾脏-代谢综合征（CKM综合征）揭示了从健康到疾病的连续状态，肥胖及脂肪组织功能障碍是其早期表现，促进胰岛素抵抗、高血压和慢性肾病等风险因素的发展，最终导致冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风及心力衰竭等严重心血管事件。传统治疗多针对下游风险因素，而上游驱动因素——过多且功能异常的脂肪组织——往往未被充分治疗，导致残余风险依旧存在。

肥胖管理首选结构化生活方式干预，旨在实现显著且持续的体重减轻，这对改善心血管结局至关重要。然而，Look AHEAD研究显示，仅靠强化生活方式干预并未降低2型糖尿病（T2DM）合并肥胖患者的心血管事件，提示需要药物治疗等额外策略。早期减肥药物因耐受性和安全性问题应用受限，糖尿病肠促胰素类似物（incretin mimetics）为肥胖和T2DM患者提供了有效的药物治疗选择。

糖尿病肠促胰素及其心血管益处

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）同属肠促胰素，餐后由肠道释放。GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）已被证实能有效改善血糖控制并带来显著体重减轻，且具有抗炎、改善内皮功能及稳定动脉粥样硬化斑块的多效作用。多项随机对照试验（CVOTs）显示，GLP-1RAs可降低主要不良心血管事件（MACE）及心力衰竭发生风险。SELECT研究进一步证明，GLP-1RA司美格鲁肽在非糖尿病且已有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的肥胖患者中同样减少心血管事件，且其心血管风险降低可能独立于体重减轻。

双肽共激动剂的兴起

基于肠促胰素的双重激动剂策略应运而生。替泽帕肽（tirzepatide）作为GLP-1和GIP的双受体激动剂，表现出较单一GLP-1RA更优的血糖控制和体重减轻效果。在伴有肥胖表型的保留射血分数心力衰竭（HFpEF）患者中，司美格鲁肽改善症状及运动能力，而替泽帕肽则进一步减少心力衰竭事件，现实世界数据亦提示该类药物可降低HFpEF患者的死亡率。

最新遗传学研究探索GIP信号通路心血管保护作用

Emanuelsson等在《欧洲心脏杂志》发表研究，利用孟德尔随机化方法，构建了GIP/GIP受体（GIPR）相关的遗传评分，作为BMI降低的特异性路径代理，比较了该评分与排除GIP/GIPR基因的多基因BMI评分的差异。研究基于英国生物样本库和芬兰FinnGen队列数据，主要关注三点和四点MACE及心力衰竭发生率。 结果显示，GIP/GIPR遗传评分介导的BMI降低与MACE及心力衰竭风险显著降低相关，且其相对风险下降幅度超过多基因BMI评分。敏感性分析和不同队列重复验证结果一致。中介分析表明，BMI和糖化血红蛋白（HbA1c）仅解释部分风险降低，提示GIP信号可能通过其他机制发挥心血管保护作用。

抗炎机制可能是心血管保护的关键

研究发现，GIP/GIPR评分与高敏C反应蛋白（hsCRP）水平降低相关，控制hsCRP后心血管获益略有减弱，支持抗炎效应在GIP通路心血管保护中的作用。实验数据表明，GIP能抑制巨噬细胞驱动的炎症反应，改善脂肪组织重塑，抑制脂肪炎症并保护血管内皮信号。然而，也有研究显示GIP在某些促炎模型中可能带来不利影响，提示机制复杂尚待深入研究。

结语

肥胖管理亟需有效且安全的治疗策略以阻止心血管-肾脏-代谢综合征的进展，肠促胰素为这一领域带来新的希望。未来通过更深入的机制研究和临床试验，或将实现针对GIP通路的精准心血管风险干预，改善高危肥胖人群预后。当前Emanuelsson等的研究是迈入肠促胰素时代的重要一步。

原始出处

Berkan Kurt, Florian Kahles, More than a sidekick: GIP signalling and cardiovascular outcomes, European Heart Journal, 2025;, ehaf944, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf944

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