小血管 大世界——探讨微血管病变防治进展 助力冠心病防治达标｜国际络病学大会

导语：

      “动脉粥样硬化与冠心病是心血管疾病的常见病、多发病，严重危害人类健康。尤其是疫情期间，社会因素、心理因素等因素导致不良心血管事件发生率显著增加。因此，积极预防、规范管理是减少不良心血管事件、提升健康水平的重要环节。”近日，中华医学会心血管病学分会副主任委员、浙江大学医学院附属第二医院王建安教授在第十八届国际络病学大会动脉粥样硬化与冠心病论坛致辞中说道。

      本次动脉粥样硬化与冠心病论坛以“小血管大世界——探讨微血管病变防治进展，助力冠心病防治达标”为主题，与会专家聚焦心血管疾病的发生发展机制、治疗现状及难点，发表了学术观点，传递了心血管领域最前沿的学术研究进展。现特将大会内容整理如下，以飨读者。

通络干预动脉粥样硬化获国际认可

梁春教授

      关于动脉粥样硬化（AS）斑块的形成原理，早在1976年，Ross教授就提出了“内皮损伤学说”，认为在严重的动脉粥样硬化血管结构损伤发病之前已有血管内皮功能障碍，随后才是相关的血管壁炎症及增生结构损伤改变，血管内皮损伤在AS发病中起到一种“扳机”作用，即AS斑块的发展是“由内而外”的。

      中国中西医结合学会心血管病分会常委兼秘书长、海军军医大学附属上海长征医院梁春教授表示，随着研究的不断深入，学者们发现血管外膜比血管内膜要更复杂，例如血管壁外膜滋养血管分支形成新生血管，参与斑块发生发展、斑块内出血和斑块破裂等。

      中国工程院院士吴以岭继承创新，首次形成“络病证治”体系，创立中医络病学新学科，提出了脉络学说的核心理论——营卫理论，建立了临床辨证、诊断标准、用药规律，从而开辟了一个新的AS治疗途径。

      中医营卫理论首次提出营气与血管内皮、卫气与外膜及神经体液调节功能相关性，较目前主要从血管内皮研究，更全面深刻地阐明了血管病变“由外至内”和“由内至外”发病规律，强调“内外同治”，与近年来斑块形成的研究理论不谋而合。

      “我们课题组在参与吴以岭院士牵头的第一个‘973’课题时，也在尝试探索血管外膜损伤是不是AS发生的始动因素。”梁春教授表示，通过基础研究，我们发现这种“由外而内”的现象确实存在。

      AS斑块进展、破裂可导致多种严重心脑血管疾病发生，如冠状动脉综合征及脑卒中。目前，临床上判断斑块进展通常以动脉斑块阻塞血管50%为界，若原阻塞大于50%者在数月内进展程度超过10%，或原阻塞小于50%者在数月内进展程度超过30%，则称之为斑块“快速进展”。

      “斑块可以快速进展，是否也可以快速消退？”梁春教授介绍，我院经治的一例患者，在几个月的严格强化调整治疗下，冠脉回旋支狭窄消失，心肌缺血得以恢复，可见斑块快速消退并不是梦。

      AS斑块的进展和消退，不仅仅有局部血管内皮细胞、脂质和血小板等因素的参与，还有全身性的调节参与其中。梁春教授指出，中医药在全身性疾病的防治方面，在AS斑块消退中具有独特的优势，目前已有高质量的研究提供强有力的证据。

       梁春教授介绍，由中国工程院张运院士牵头开展的“应用通心络胶囊干预颈动脉斑块的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究（CAPITAL研究）”，结果证实，在亚临床AS患者中，基于现代常规抗AS治疗，通心络胶囊可延缓颈动脉内膜中层厚度（-0.00095 mm vs. 0.01312 mm，P＜0.001）、斑块面积（长轴：-0.513 mm² vs. 1.671 mm²，P=0.003；短轴：-0.234 mm² vs. 3.301 mm²，P＜0.001）和血管重构（P＜0.001）的进展，并且通心络治疗组的主要心血管事件首发时间显著晚于对照组，发生率也显著降低，分别为7.7%和13.2%（P=0.002）。该研究于2019年在线发表于《自然》（Nature）子刊《科学报告》（Scientific Reports），为通心络胶囊抗AS增添了循证依据，也彰显了其快速消退斑块的潜力。

“金三角”方案助力冠心病一级、二级预防

卜培莉教授

      心血管病是威胁我国居民生命和健康的重大公共卫生问题，每年导致死亡人数达400 万，占总死亡的40%以上。山东大学齐鲁医院卜培莉教授指出，“防大于治”，以生活方式干预和危险因素防控为核心的心血管病一级预防，是降低心脑血管疾病危害的根本措施。

     2020年11月，我国首部《中国心血管病一级预防指南》发布，卜培莉教授介绍，生活方式干预、血脂管理、血压管理、2型糖尿病管理、阿司匹林使用、风险评估是该指南的六大核心问题，倡导合理膳食、增加身体活动、控制体重、戒烟等全民健康生活方式是预防心血管病的基本策略，同时需进一步规范高血压、血脂异常和糖尿病等危险因素的检出、诊断和治疗。

      一级预防的理念，也与中医的“治未病”理念不谋而合。卜培莉教授感叹道：“在心脑血管疾病中，中西医治疗是密切结合的，虽然我自己是做西医的，但我也有很多理念是受中医启发。”

      临床上，多数患者是有症状后来诊的冠心病患者，因此在临床工作中，冠心病预防仍以二级预防措施为主。卜培莉教授介绍，冠心病二级预防分为非药物治疗与药物治疗。在药物治疗中，西药治疗主要聚焦于具体靶点，包括抗血小板药物、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、降脂药物等。而中药则通过多环节、多途径、多靶点作用，调脂、抗凝、抗炎，保护血管内皮、稳定易损斑块，达到心梗、脑梗二级预防作用，通心络胶囊就是其中的代表药物。

      张运院士牵头完成的一项基础研究表明通心络能有效稳定易损斑块，防止其破裂，该研究结果发表于国际权威杂志《美国生理学杂志》，并被国外专家给予了极高评价，在同期刊发的编辑部评论称“该研究为心脑血管病高危患者点燃了希望之灯!”。此外，张运院士发表于《欧洲心脏杂志》的另一项基础研究发现，通心络可显著降低斑块负荷和稳定动脉粥样硬化斑块，并且通心络干预的主要机制是抑制斑块内炎症性血管形成。

      基于大量研究证据，我国医学界专家提出了防治心脑血管病的“金三角”方案，即“抗血小板药物+他汀类药物+通心络胶囊”的中西联合治疗方案。通心络胶囊与阿司匹林联用可降低阿司匹林抵抗，与他汀类药物联用可增加调脂疗效。总之，该方案可抗凝、降脂、抗炎，还具有保护血管内皮、扩张血管、解除痉挛、稳定斑块的独特作用。“金三角”方案，对于心脑血管病是一个未病先防、有病防变、病后防复发的方案，可用于冠心病一级预防和二级预防。

着眼微血管病变 改善微循环 通络治疗“异病同治”

吴伟康教授

      “人体的血管从功能上来讲，可以分成两大类：一类传输血液；另一类进行物质交换，也就是微血管。微血管是人体存活、生命延续的关键血管，如氧气和二氧化碳的交换、营养的供应，都需要通过微循环来实现。如果微血管受到损伤，其所担负的物质交换作用就会发生障碍，人体将发生各种病变，如糖尿病患者的肾脏微血管病变可导致肾脏功能下降，眼底微血管损伤可导致视力下降。”中国中西医结合学会副会长、中山大学附属第三医院吴伟康教授表示，微血管病变，对于很多疾病的防治至关重要。但是，目前能够精准保护和调节微血管的药物不多。由吴以岭院士牵头的国家973项目，在微血管层面进行了诸多探索，成果显著。

      “中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治”项目荣获2019年度国家科技进步一等奖。吴伟康教授表示，中医药研究能够获得国家科技进步一等奖实属不易。该奖项是当年国内医药卫生领域唯一的一项国家科技进步一等。它的成果是由高水平的创新性研究结果来支撑的，这些研究也发挥了巨大的临床效益，解决了成千上万微血管病变相关人群的痛苦，具有巨大的社会和经济效益。

李荣教授

      络病理论指导下研发的通心络胶囊，具有改善血流灌注、保护组织细胞、改善脏器功能等作用，受到众多专家的重视和研究，在微血管病治疗方面的作用也得到诸多研究的佐证。广州中医药大学第一附属医院李荣教授介绍，一项针对急性心梗无再流作用机制的基础研究显示，通心络可以增加缺血区微血管密度、保护微血管内皮细胞超微结构、减少微血管内皮细胞凋亡、保护内皮细胞紧密连接蛋白、保护内皮屏障功能、改善内皮细胞分泌功能，从而保护缺血心肌微血管，保护心肌灌注单元和心肌细胞，减小急性心肌梗死无再流和心肌梗死面积。李荣教授提到：“通络改善微血管血流灌注是治疗心、脑、（糖）肾重大疾病的共性机制，而治疗微血管病变的核心机制是保护微血管内皮细胞。”

     对于急性脑梗死，基础实验也证实了通心络胶囊可以保护脑缺血区域的微血管、保护血脑屏障和神经细胞，缩小脑梗死体积、改善神经功能。

      在基础研究成果的支撑下，研究团队围绕心血管和脑血管也开展了一系列高水平、高质量的临床研究，积累了大量循证证据，也荣获了国家科技进步一等奖。李荣教授表示：“微血管病变是心脑血管疾病发生发展的关键点，基于微血管保护的通心络胶囊可以‘心脑同治’，也就是中医上讲的‘异病同治’。”

改善心肌微循环 通心络为微血管性心绞痛提供新疗法

钱菊英教授

      冠状动脉造影是冠心病患者重要的影像学检查，但其仅能显像心外膜大血管，无法显示微血管的情况。复旦大学附属中山医院副院长钱菊英教授在讲课中提到：“一部分造影显示心外膜血管没有狭窄，或经过血运重建后显示没有心外膜血管狭窄的患者，仍然会反复发作胸痛。”这种情况在上世纪70年代称为“心脏X综合征”，之后又先后更名为“微血管性心绞痛”、“微血管功能异常”。

      直至2017年，我国发表的《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》将其命名为“冠状动脉微血管疾病（CMVD）”，定义为在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。CMVD涉及的患者人群十分广泛，包括冠心病合并糖尿病、冠心病合并高血压、PCI术后无复流、急性心肌梗死后、非阻塞性冠心病、女性冠心病等。

      CMVD严重影响患者生活质量，因此越来越受到临床的关注。但目前CMVD患者的临床诊断缺乏特异性，治疗方面也以经验性治疗为主，缺乏大规模随机对照研究。目前主要预防和治疗手段为控制危险因素和药物治疗。西药治疗主要目的是减少心肌耗氧量，提高冠脉储备能力，但直接作用于微血管治疗的方法有限。尼可地尔具有扩张微血管的作用，可作为西药治疗CMVD的首选。

      “中药，如通心络胶囊具有改善心肌微循环的独特作用，可以帮助CMVD患者改善症状。”钱菊英教授表示，《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》推荐，接受直接PCI治疗的ST段抬高型急性心肌梗死患者，术前或术中应用尼可地尔、通心络胶囊等药物可降低再灌注后冠状动脉微血管阻塞的发生率。

      对于由血管痉挛引起的不稳定性心绞痛，钱菊英教授介绍，国家重点研究发展计划（“973”课题）的相关机制研究，证实了通心络胶囊能通过改善血管内皮功能障碍，降低缩血管物质内皮素水平，升高扩血管物质一氧化氮水平，从而调节血管舒缩功能，有效抑制血管痉挛，改善冠脉微循环障碍。“基于明确的机制研究成果，通心络胶囊成为中华医学会心血管病分会《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》推荐的中成药。”

改善抗血小板治疗抵抗，防治心肌无复流，通心络多靶点干预ACS

丛洪良教授

      急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引发心肌缺血甚至梗死的临床综合征。斑块破裂、血管痉挛和微血管阻塞是其主要的病理机制。

      由于不同类型的ACS治疗策略存在一定差异，根据患者发病时的心电图ST段是否抬高，可将ACS分为急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高性急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）。天津市胸科医院丛洪良教授介绍，ACS的治疗包括抗栓治疗（抗血小板治疗、抗凝治疗）、再灌注治疗（溶栓、PCI、冠脉搭桥术）和其他药物治疗，如他汀、ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、硝酸酯等。

      血栓形成是ACS的主要病理生理机制，丛洪良教授强调，一旦确诊ACS，应立即给予抗血小板治疗，以降低急性缺血并发症及再发动脉粥样硬化血栓事件的形成。在具体的药物选择中，阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等是临床的常用药物。

      丛洪良教授介绍，由中国工程院韩雅玲院士团队开展的随机、双盲、多中心临床研究显示，通心络胶囊可以减少氯吡格雷抵抗，改善患者术后6个月的预后；北京安贞医院周玉杰教授开展的临床研究显示，通心络胶囊能抑制血小板功能，改善阿司匹林抵抗现象。另有基础研究也提示，通心络胶囊可以抑制丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）表达，防止再狭窄的发生。

      “急性心肌梗死（AMI）首选再灌注治疗，但冠脉大血管开通后，并不意味着心肌组织得到了再灌注。”丛洪良教授表示，数据显示，冠脉开通后心肌无复流的比例达到30%~37%，还有部分患者再灌注后心肌反而损伤更重，PCI术后无复流严重影响患者长期生存率。

      针对这一再灌注治疗时代的国际性难题，北京阜外医院杨跃进教授牵头开展的“通心络胶囊治疗急性心梗无再流临床循证研究”显示，在手术治疗前和手术治疗后常规治疗的基础上加用通心络胶囊，可显著降低24小时心电图ST段抬高幅度，增加ST段回落幅度，降低24小时心电图无再流发生率36.6%（P<0.01）。术后7天和180天的心肌灌注缺损指数也显著低于对照组（P=0.0109和P=0.0115），表明通心络可以显著改善AMI急性期和恢复期心肌有效灌注。180天心脏超声显示，通心络组室壁运动评分指数显著优于对照组，说明通心络胶囊可显著改善心脏的收缩功能。基于此，通心络胶囊列入《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》等一系列指南和专家共识。

      河南省人民医院高传玉教授团队开展的临床研究显示，对ACS患者平均随访16个月后，发现无论PCI组还是药物治疗组，加用通心络胶囊后均可以明显改善患者预后，且通心络组较常规治疗组降低心绞痛再住院率15.7%，降低心血管不良事件31.3%。

结语

      心血管疾病是临床常见病、多发病，且严重危害人类健康。《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，目前我国心血管病死亡率仍居首位，现患人数3.3亿，其中冠心病患者1139万。加强心血管疾病防治，将管理关口前移，同时进行积极、规范的治疗，改善心血管疾病患者的临床预后，是提升我国国民健康水平的重要环节。

      目前，正在进行的一项国家重点研发计划，即“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”项目，从心血管事件链上游的“三高”，到动脉粥样硬化易损斑块，再到急性心梗、心律失常、心力衰竭的发生，从各个环节进行通络理论指导下的药物干预。期待相关研究能取得更多原创成果，指导临床治疗，造福广大患者。