Frontiers in Immunology：一例同步性三原发癌诊疗突破，信迪利单抗联合化疗与靶向治疗的个体化方案实践

多原发癌是指同一患者体内同时或相继发生两个及以上相互独立的原发性恶性肿瘤，根据发生时间间隔可分为异时性与同时性多原发癌，其在癌症人群中的发生率约为2.4%至8%，随着随访时间延长可高达17%。由于多原发癌的病理类型、器官受累及发病时间差异显著，目前尚无标准化治疗策略，其诊断与治疗复杂性远高于单一原发癌。

 

本文报道一例罕见的同步性三原发癌（肺腺癌伴骨转移、胃印戒细胞癌及直肠癌）患者，通过信迪利单抗联合化疗及靶向治疗的综合方案取得显著疗效，为多原发癌的个体化治疗提供了重要参考。

 

患者为64岁男性，2021年4月因咳嗽就诊，胸部CT发现左肺占位，活检确诊为低分化肺腺癌（cT4N3M0，IIIC期），免疫组化显示CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(+)，分子检测发现EGFR外显子18（G719X）及外显子20（S768I）突变。一线接受阿法替尼40mg每日一次治疗，1个月后评估部分缓解，因皮疹及腹痛减量至30mg每日一次。5个月后左肺进展，接受局部放疗（2021年11月至2022年1月），4个月后评估疾病稳定。7个月后左肺再次进展，因阿法替尼不耐受，于2022年10月换用伏美替尼80mg每日一次治疗。2024年4月，患者因左髋部疼痛伴左下肢麻木就诊，ECT提示多处骨盐代谢异常，考虑转移。入院实验室检查显示严重贫血（血红蛋白52g/L）及多项肿瘤标志物升高。胃镜检查发现胃角后壁约3cm溃疡，活检确诊为低黏附性癌伴印戒细胞癌成分，免疫组化提示CK7(-)、TTF-1(-)、Muc-2(+)、Muc-5AC(+)，PD-L1表达TPS 10%、CPS 15，HER2阴性，微卫星稳定。肠镜检查发现距肛7cm处直肠肿块环绕5/6肠腔，活检为高级别腺上皮内瘤变伴局灶癌变，免疫组化显示CK20(+)、CDX-2(+)、SATB2(+)，支持直肠原发癌诊断。基于病理形态差异、时间间隔及免疫组化谱系偏离等特征，最终确诊为肺腺癌伴骨转移、胃印戒细胞癌及直肠癌三原发癌。

 

经多学科团队讨论，患者因贫血无法耐受放疗，继续口服伏美替尼靶向治疗，并给予因卡膦酸钠预防骨相关事件。针对胃及直肠癌，根据2024年CSCO指南推荐，于2024年5月22日起给予一线治疗：奥沙利铂150mg d1、卡培他滨1.5g bid d1-14、信迪利单抗200mg d1，每3周为一周期。2周期后评估，肺、胃及肠道病灶均缩小，贫血及疼痛症状改善；4周期后肺病灶进一步缩小，胃及肠道病灶稳定；6周期后评估疾病稳定，转为卡培他滨联合信迪利单抗维持治疗。3个月后复查维持疾病稳定，患者持续随访中。治疗过程中未出现严重不良反应，仅见1级骨髓抑制。

 

本案例的诊断关键在于多维鉴别：肺腺癌具有典型TTF-1及NapsinA阳性表达，胃印戒细胞癌呈现Mucin表型且PD-L1高表达，直肠癌则显示CDX-2及SATB2阳性，三者病理特征独立，排除了转移可能性。

治疗上，针对EGFR罕见突变肺腺癌，采用伏美替尼靶向治疗；针对HER2阴性、PD-L1阳性胃腺癌及直肠癌，采用XELOX方案联合信迪利单抗免疫治疗。值得注意的是，信迪利单抗与伏美替尼联合应用在控制肺病灶方面表现出协同效应，且未出现预期中的免疫相关不良反应，这可能与患者独特的肿瘤微环境及药物相互作用有关。

 

信迪利单抗在胃癌中的疗效得到ORIENT-16研究支持，本例中胃角溃疡治疗后瘢痕化且活检转阴；在直肠癌中，尽管患者为微卫星稳定型，信迪利单抗联合化疗仍实现病灶缩小及病理缓解，提示PD-L1阳性可能为免疫治疗获益标志。

图5 肠道及骨病灶影像学变化  

 

本案例的成功凸显了多原发癌治疗中个体化策略的重要性：通过整合病理、分子检测及多学科协作，制定兼顾不同肿瘤生物学特性的统一方案。信迪利单抗联合化疗及靶向治疗在三原发癌中展现出卓越疗效与良好安全性，为类似患者提供了非手术治疗的新思路。未来需进一步探索免疫治疗在多原发癌中的作用机制及最佳组合策略。