ACC 2020:PCI术后患者用3个月双抗后,单独使用替格瑞洛9个月可能更好(TICO研究)

2020-04-06 MedSci MedSci原创

近二十年来,急性冠脉综合征(ACS)患者的抗血小板药物治疗理念从单药抗血小板治疗(SAPT)发展到多靶点药物联合的双联抗血小板治疗(DAPT)。近年来,随着对患者个体化治疗认识的加深及对缺血-出血风险

近二十年来,急性冠脉综合征(ACS)患者的抗血小板药物治疗理念从单药抗血小板治疗(SAPT)发展到多靶点药物联合的双联抗血小板治疗(DAPT)。近年来,随着对患者个体化治疗认识的加深及对缺血-出血风险平衡的关注,有关抗血小板治疗的降阶研究逐渐兴起。其中,由DAPT转换至P2Y12受体抑制剂的SADT方案最受瞩目。

随着GLOBAL LEADERS、SMART-CHOICE、STOPDAPT-2及TWILIGHT等研究的发布,ACS患者的P2Y12受体抑制剂单药治疗方案正逐渐被临床医生接受,并有望改写指南。美国当地时间3月30日,在美国心脏病学会2020年会/世界心脏病学大会(ACC2020/WCC)虚拟会议上,韩国学者Yangsoo Jang发布了TICO研究的结果,这是继2019年TCT大会上发布TWILIGHT研究结果之后,替格瑞洛单药治疗方案新增的强有力证据。

根据3月30日在美国ACC.20 / WCC的最新临床试验会议上发表的TICO试验结果,与继续接受双联抗血小板治疗(DAPT)(阿司匹林和替格瑞洛治疗一年)的患者相比,在PCI冠状动脉支架置入术后,前3个月采用DAPT治疗,然后停用阿司匹林,仅继续使用替格瑞洛治疗9个月的急性冠状动脉综合征(ACS)患者的出血事件更少,不良心血管事件没有增加。

TICO设计及重要结果

TICO研究为多中心、开放标签、优效性的随机对照临床试验,共纳入3056例接受生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架(BP-SES)治疗的ACS患者,随机分入单药治疗组(阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后接受替格瑞洛单药治疗,1527例),或标准DAPT组(阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月,1529例)。患者接受Orsiro超薄生物可吸收聚合物西罗莫司支架治疗PCI。平均年龄为61岁(39%> 65岁),79%为男性,糖尿病患者占27%。在PCI手术后将患者随机分为12个月的DAPT或3个月DAPT继以替格瑞洛单药治疗。

主要终点设定为1年净不良临床事件(NACE),即主要心脑血管不良事件(MACCE,包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或靶血管血运重建)、TIMI 大出血组成的复合终点。

结果显示,与标准DAPT组相比,单药治疗组的主要终点事件发生率显著降低(3.9% vs. 5.9%,HR=0.66,P=0.014)。进一步分析表明,单药治疗组的临床获益主要由“减少TIMI大出血”驱动(1.7% vs. 3.0%,HR=0.56,P=0.019),而两组的MACCE发生率无明显差异(2.3% vs. 3.4%,HR=0.69,P=0.088)。

三个月的里程碑式分析显示,替格瑞洛单药和12个月DAPT组的MACE率分别为1.4%和3.5%(HR, 0.41; 95% CI, 0.25-0.68; p=0.001)。在这一具有里程碑意义的分析中,TIMI大出血分别发生在0.26%和1.5%的患者中(HR, 0.13; 95% CI, 0.04-0.44; p=0.001)。

替格瑞洛单药治疗组发生了3例大出血(0.2%),常规疗法组发生了23次(1.6%)(HR, 0.13; 95%CI, 0.04-0.44; p=0.001)。

从MACCE看,两组之间在12个月时无显著差异(替格瑞洛单药与12个月DAPT相比,分别为2.3%和3.4%)。对于支架内血栓形成,两组的发生率相似(分别为0.4%和0.3%;HR,1.51; 95% CI, 0.43-5.33; p=0.53)。

预先进行的亚组分析表明,替格瑞洛单药治疗对各亚组的主要结局具有一致的影响,但是多支血管疾病患者的12个月DAPT效果更好。

作者指出,该试验在NACE综合结果方面具有效力,并且对组分事件的比较可能效力不足,观察到的总体事件发生率低于预期。出血风险高的患者(约占临床试验以外接受支架置入术患者的40%)被排除在外,结果无法外推至该组患者。

 “我们的发现表明,对于接受支架治疗的ACS患者,替格瑞洛单药治疗可能是降低出血风险而不增加动脉阻塞引起不良事件风险的最佳策略,” Jang说。

TICO研究与TWILIGHT试验有“异曲同工”之妙。两者的主要区别在于,TICO研究入选了出血风险不高的ACS患者,而TWILIGHT试验入选了接受PCI 的高缺血或出血风险的患者(STEMI 除外);前者采用的主要终点是包括缺血与出血事件的净不良临床事件(NACE)的复合终点,而后者的主要终点是BARC 2型、3型、5型出血。两项研究都揭示出在3个月DAPT之后使用替格瑞洛单药治疗存在明确的安全性获益。(ACC 2020:替格瑞洛单用是抗栓治疗的一种选择(TWILIGHT研究)

ACS患者抗血小板治疗“降阶”的目的是为了增加净获益。从目前的证据和净获益的角度来看,ACS患者在支架置入术后特定时间降阶为单用P2Y12受体抑制剂的SAPT方案,可能优于经典的DAPT,为高出血风险患者提供了可行的抗血小板治疗方案。从某种意义上说,阿司匹林的基石地位也再次受到挑战。

3 分析TICO研究局限性

TICO研究的主要局限性包括以下几个方面。

首先,该研究排除了出血风险增高的患者(包括年龄≥究0、既往1年内卒中、6个月内曾行脑部手术或有脑外伤等)。据估计,在接受支架置入治疗的人群中,此类患者可占到40%左右。而这类患者选择哪一种P2Y12受体抑制剂以及采取哪一种降阶治疗方案,如将替格瑞洛更换为氯吡格雷等,还有待明确。

其次,该研究中置入的是Orsiro新一代超薄生物可降解涂层药物洗脱支架(BP-DES),血栓风险相对较低,因而不一定适用于使用永久聚合物涂层(durable polymer)等药物洗脱支架的患者。

第三,DAPT降阶为SAPT的时机尚未明确,停用阿司匹林的理想时机仍待研究。本次会议期间发布的AUGUSTUS二次分析结果显示,在合并房颤需要接受抗凝药的近期ACS或PCI患者,短期(30天内)服用阿司匹林在增加出血的同时减少缺血事件,且严重出血/缺血事件的风险收益比相当。30天后服用阿司匹林则增加出血风险,但并不降低缺血风险。

GLASSY亚组研究也显示,1个月DAPT后改用23个月的替格瑞洛单药治疗不劣于12个月的 DAPT。新近ACS或PCI 术后患者使用阿司匹林的最佳时间窗口亟待研究。

4 尚有诸多问题有待回答

TICO研究必将推动SAPT方案的临床研究与应用,但预言ACS患者的抗血小板治疗进入P2Y12受体抑制剂的单药治疗时代为时尚早。对于ACS或置入DES的患者,在平衡缺血与出血风险后,经过短期DAPT后切换为P2Y12受体抑制剂的单药方案不失为一种可行策略,但现阶段该策略尚不宜推广至所有人群。

有关ACS或PCI患者单药抗血小板治疗方案还存在诸多有待回答的问题。例如,P2Y12受体抑制剂(特别是新型P2Y12受体抑制剂)单药维持治疗是否优于阿司匹林?P2Y12受体抑制剂单药维持治疗的最佳剂量和适宜人群?高危复杂PCI术后患者使用P2Y12受体抑制剂单药治疗是否仍能获益?另外,使用其他P2Y12受体抑制剂(尤为氯吡格雷)时采用单药治疗方案是否可行也缺乏证据。

未来仍需要设计样本量更大、随访时间更长并采用硬终点的随机对照试验,明确P2Y12受体抑制剂单药治疗的疗效,并优化用药方案。

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