CSCO 2020丨CDE高级审评员夏琳：肿瘤免疫治疗药物的临床研发和审评考虑

原创 Chm_Young 梅斯肿瘤新前沿

在2020年9月20日CSCO大会现场，CDE高级审评员夏琳跟大家分享了肿瘤免疫治疗药物临床研发当中一些关键问题的审评考虑、挑战和对这些问题的思考。

肿瘤免疫治疗药物的研发概况

肿瘤免疫治疗是肿瘤新药研发最热门的领域，自2014年全球首个PD-1单抗问世以来，掀起的免疫治疗药物研发的热潮到目前依然是有增无减。对比2019年和2017年各种类型的肿瘤免疫治疗药物的数据可以看出，相比2017年，2019年有一个明显的数量提升，其中增长最快最显著的也是目前研发数量最多的药物当属细胞治疗类的产品，其次是针对肿瘤微环境的免疫调节剂和肿瘤疫苗。靶向T细胞的免疫调节剂，也就是我们熟知的PD-1和PD-L1的单抗以及CTLA-4抗体，从数量上说，并不是最多的，但是就在研的数量来说，它们依旧稳居前列，这说明靶向T细胞的这些免疫调节剂在临床的研发阶段已趋于成熟。从作用的靶点来看，CD19是开发数量最多的靶点，PD-1和PD-L1也位居前列。但是相比17年，19年新增的PD-1和PD-L1产品的数量放缓说明该类产品的市场容量已经达到接近饱和的状态。

目前国内研发的肿瘤免疫治疗药物百花齐放，包括T细胞免疫调节剂、肿瘤疫苗和细胞治疗等等，其中PD-1、PD-L1、CTLA-4在研产品数量最多的。目前在国内已经批准上市的免疫治疗药物主要有PD-1、PD-L1以及CD38的单抗。我们可以看到大多数其他的免疫治疗药物目前还处于早期的研发阶段。15年到19年国内PD-1和PD-L1单抗临床研究的开展数量逐年攀升的。虽然17年以后总体数量在增加，但是单药的临床试验的数量在渐缓甚至是下降，而联合治疗呈现出显著上升的趋势。前些年PD-1、PD-L1单抗临床研究目标适应症呈现出扎堆的态势，而现在目标适应症逐渐差异化，在各个瘤种中都有临床研究在开展，当然非小细胞肺癌还是占绝大多数，在我国高发的肿瘤比如肝癌，食管癌，胃癌中现在也有数量非常庞大的研究正在开展。总结一下目前免疫治疗药物的研发现状和趋势，就是创新靶点不断的涌现，而热门靶点仍然比较集中，目前联合治疗的研究呈现井喷式的增长，另外在目标适应症的选择上面开始逐渐的差异化。

肿瘤免疫治疗药物临床研发的审评考虑

在肿瘤免疫临床药物的研发过程当中，涌现出很多创新性的临床研究设计。很多传统的三阶段研究设计被无缝设计所取代，一个非常成功的典型案例就是pembro的首次人体临床研究keynote-001。在一期研究中为了探索pembro单抗在晚期实体瘤中的安全性和推荐剂量，研究人员观察到pembro单抗在一些特定的瘤种中具有非常好的反应率和疗效持续时间。随后研究人员就在多个队列进行扩展探索它在不同瘤种不同的给药方案以及特定的生物标志物人群当中的疗效。最后该一期研究扩展到1000多例，并取得了巨大的成功。在首例患者入组之后的三年，就因其中一个队列通过黑色素瘤适应症加速审批上市，成为FDA批准的首个PD-1的单克隆抗体。那么是不是所有的新药研究都适合采取这种创新性的研究设计呢？实际上对于这种创新性研究设计来说，机遇和挑战并存。无缝设计对于整个研究的统计学设计、数据的分析及具体的执行方面有着非常高的要求。因此FDA出台了关于首次人体研究扩展队列以及适应性设计的创新性研究设计的行业指南，同时CDE的统计学部也发布了药物临床试验适应性设计指导原则的征求意见稿。此外，如果采用创新性的研究设计，CDE鼓励研究人员与监管机构就研究的设计细节以及研究过程中遇到的问题进行密切的沟通。

对于免疫治疗药物研究终点究竟是选择单终点双终点，夏琳以帕博利珠单抗的keynote-240研究为例，认为免疫治疗药物的疗效不同于化疗药和分子靶向药物，它具有非常持久的应答和长期的生存获益。就典型的肿瘤免疫治疗的OS曲线图可以看出，在早期，一些超进展患者的存在可能导致免疫治疗药物研与同种化疗药物或者靶向药物相比，它的OS曲线处于不理想的状态。但是随着时间的延长，患者可能获得长期的缓解获益，越长的随访就越能反映这种情况。这种长期的OS拖尾效应，在进行中期的PFS或者OS分析的时候，可能观察不到很明显的获益，但是随着随访时间的延长，就可以看到非常明显的获益优势。因此，这提醒我们应该结合免疫治疗药物的疗效特点来选择作为主要研究终点的评价指标，同时合理地设置中期分析，避免因为过多的中期分析，降低试验的成功率。

生物标志物对于药物的成功研发非常关键。虽然目前通过生物标志物区分人群达到成功研发的案例不少，但是就目前来说，并没有单独的某一个生物标志物能够用于所有的药物以预测它的这种疗效，其中典型的案例就是纳武利尤单抗的CheckMate 026研究。就疗效的预测价值，同一个生物标志物可能因为不同的药物组合或者不同的瘤种而存在差异。因为肿瘤的免疫治疗涉及到很多的因素，包括肿瘤抗原、肿瘤微环境、宿主自身的环境及一些免疫抑制分子，探索开展生物标志物的组合将成为新的趋势。

在后免疫治疗时代，我们进入了一个药物联合开发的时代。免疫治疗因其作用特点跟现有的化疗、放疗、抗血管治疗以及靶向治疗，可能存在一些协同效益，这为以免疫为基础的联合治疗提供了理论基础。对此，夏琳主要提及了在免疫联合治疗当中常见的一些问题或者误区。首先联合并不等于增效。在很多申请IND的研究或者是沟通交流中很多研究人员没有深入思考两个药物1+1联合用药与2之间的关系。因此，联合用药首先需要提供其合理性。另外一个常见的误区是，比如非常有效的a药加b药的联合成功上市，或者成功地进入三期，那么a’加b'同类的这种药物是不是就可以顺理成章的进入关键研究。虽然有着帕博利珠单抗联和阿昔替尼以及阿维鲁单抗联和阿昔替尼的成功案例，但是也不乏失败的例子，像纳武利尤单抗和舒尼替尼的组合就因为非常高的AE发生率导致试验终止。因此，a加b并不能理所当然的推导出a’加b’也是有效的，这需要去探索以及充分的数据支持。

挑战与思考

一种好的免疫治疗新药能够成功上市不只是行业的愿望，也是监管部门共同的愿望，所以，新药合理地应用创新性的研究设计来加速研发进程具有重要的意义。同时在研究设计当中，要充分考虑并重视免疫治疗药物的疗效特点，并且要关注后线治疗对研究结果的影响。另外，加强生物标志物探索性的研究可以精准地筛选获益人群，从而提高药物研发成功的几率，最后要开展有依据的联合研发，真正实现1+1>2。

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