Cardiovasc Res 高晨/王义斌/胡新央团队合作揭示RNA结合蛋白RBFox1在心梗造成的心衰中的作用及机制

心肌梗死(myocardial infarction)是由冠状动脉病变引起的，对心脏造成危及生命的缺血性损伤。在心肌梗死的急性期，受累心肌内的代谢与离子稳态发生紊乱，导致心脏收缩功能迅速下降。当缺血性损伤持续存在时，心肌细胞会因细胞死亡而不可逆的丧失，随后机体通过广泛的纤维化过程形成瘢痕组织。Pre-mRNA的转录后加工过程，包括修饰、剪接及转运，是真核基因表达调控的重要组成部分。在RNA代谢的各个步骤中，可变剪接尤为关键，它是同一个基因能够产生多种成熟RNA转录本，从而显著扩增了转录组的整体复杂性。

2025年11月26日，美国辛辛那提大学高晨团队、杜克-新加坡国立大学医学院王义斌团队和浙江大学胡新央团队在Cardiovascular Research上发表了题为“Cardioprotective role of RBFox1 in myocardial infarction-induced heart failure”的研究论文， 共同揭示了在心梗过程中发生的可变剪接事件，RNA结合蛋白RBFox1的表达在心梗过程中的保护作用，以及RBFox1下游因子Mbnl1可变剪接事件在心梗过程中作为治疗靶点的发展前景。 

RNA结合蛋白RBFox1在心梗造成的心衰中的作用

研究团队首先发现在大鼠心梗模型以及体外心肌细胞缺氧的条件中，RNA结合蛋白RBFox1在mRNA和蛋白水平均有显著下降。通过AAV9-cTnT-RBFox1进行心肌细胞特异性RBFox1过表达的大鼠模型，团队发现心肌细胞特异性RBFox1过表达可以明显的保护心梗造成的心衰，表现为更好的心功能以及心脏肥厚反应的减少。在分子生物方面，心肌细胞过表达RBFox1也显著的改善了心脏衰竭中标志基因以及心脏纤维化标志基因的表达。体外心肌细胞实验进一步证明，RBFox1的表达对缺氧造成的心肌细胞死亡起着决定性的作用。 

心梗模型中的RNA可变剪接事件与RBFox1的调控

利用RNA-sequencing, 团队探索了在大鼠心梗模型中发生的RNA可变剪接事件，以及RBFox1作为RNA结合蛋白的表达对这些可变剪接事件的影响。研究表明，RBFox1的心肌细胞特异性表达改变了大量基因的可变剪接，其中包括RNA结合蛋白Mbnl1 (Muscleblind like protein 1)的第七外显子。Mbnl1的第七外显子长度为36nt，属于微外显子(microexon)。利用RNA免疫共沉淀以及体外细胞实验，团队进一步证明了RBFox1直接结合于Mbnl1 pre-mRNA, 进而直接调控Mbnl1微外显子在心脏中的可变剪接。 

Mbnl1微外显子作为心梗导致的心衰治疗靶点的可能性

为了探索Mbnl1微外显子可变剪接对其蛋白造成的影响，以及利用微外显子作为心衰治疗方式的可能性，团队利用可以改变可变剪接的反义寡核苷酸(ASO: antisense oligo)进行了体外和体内结合的实验。在体外心肌细胞中，转染了Mbnl1 ASO的心肌细胞在缺氧造成的损伤过程中有明显保护作用，减少了细胞凋亡。在体内，注射了Mbnl1 ASO的小鼠在心梗手术之后有明显更好的心脏收缩功能，同时也表现出更少的细胞凋亡信号。 

综上所述，该研究阐明了在心梗导致的心衰模型中，RNA可变剪接的改变以及其对疾病发展的意义。RNA结合蛋白RBFox1所调控的Mbnl1微外显子在心梗中作为疾病治疗的靶点的可能性。 

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf206