癌症的本质——从细胞功能失常到多阶段发展

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

01 引言

癌症，作为一种独特而令人恐惧的疾病，以高度增殖、不受控制的方式摧毁个体，其本质是正常细胞背离机体发育规则发展所致。自19世纪中晚期以来，组织学的发展揭示了肿瘤与正常组织一样由细胞构成，并源于自身正常组织，而非外来异物。 本文将基于癌症的起源、分类、发展过程及内在特性，系统阐述癌症的本质。

02 一、肿瘤起源于正常组织

19世纪的发现表明，复杂生命体的所有细胞都来源于受精卵，这一认识对肿瘤起源研究产生了深远影响。组织学对比观察证实，肿瘤组织与正常组织一样由大量细胞构成，且各种不同类型的肿瘤常常源于它们各自起源的自身正常组织。 显微镜下，肿瘤组织结构的排列比周围正常组织混乱无序得多，这提示恶性肿瘤是一类细胞功能失常引发的疾病。 肿瘤确实具有在体内迁徙的能力，形成远离原发部位的转移灶，这些转移灶均可溯源至原发肿瘤。

依据侵袭性生长的程度，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。绝大多数原发瘤是良性的，但由恶性肿瘤侵袭转移导致的死亡占肿瘤相关死亡的90%。

03 二、 肿瘤源于机体内多种特定类型的细胞

人类大多数肿瘤来源于上皮组织，这类恶性肿瘤称为癌，在欧美国家占肿瘤相关死亡的80%以上。 上皮细胞层之下是基底膜，它将上皮细胞与下层的间质层细胞分隔开。

绝大多数癌可分为两类，反映上皮细胞的两种重要生物学功能：鳞状细胞癌和腺癌。 其余的恶性肿瘤来源于非上皮组织，主要包括三大类：来源于各种结缔组织的肉瘤（占临床肿瘤约1%）；由造血系统细胞转化而来的白血病和淋巴瘤；以及由构成中枢和外周神经系统的各种细胞恶性转化而来的神经外胚层瘤。

04 三、肿瘤的多阶段多步骤发展形成

在正常组织和高度恶化的肿瘤组织之间存在丰富的中间过渡状态，反映了细胞逐步恶化的过程。 这些状态包括：

增生：细胞数量异常增多，但发育成为组织的能力与正常细胞无异。

化生：一种正常的细胞层被另一种通常不出现在此位置的正常细胞类型取代。例如，巴氏食管化生是食管癌的早期病变步骤，患者患癌风险比正常人高30倍。

不典型增生：组织在细胞学上表现异常，是良性肿瘤至恶性癌变之间的过渡状态。

腺瘤/息肉：形成肉眼可见的肿块，包含正常上皮组织细胞的所有类型，细胞大量向外扩张，但通常不穿过基底膜，被认为是良性的。

侵袭癌：恶性肿瘤细胞成功穿过基底膜，侵犯入邻近的基质中，此时肿瘤才被视为恶性的。

转移：原发灶肿瘤细胞通过循环系统转移到机体远处形成新的癌细胞克隆，这是一个非常复杂的过程。

以上各种异常生长形式代表了不断恶化的组织异常程度，似乎是恶性肿瘤进展过程中的停顿点。

05 四、肿瘤由单克隆发育而来

肿瘤是由单个祖细胞发育而来（单克隆性），还是由一大群细胞各自发展而成（多克隆性）？确定肿瘤块中所有细胞是否具有一种共同的、高度特异性的遗传或生化标记是回答该问题的关键。

关于肿瘤单克隆性质的最有力证据来自于对癌细胞染色体的观察。通常由小概率遗传学事件引发的特异染色体异常，在同一瘤体的所有细胞中都能看到，这清楚地表明所有恶性细胞都来源于同一个发生了异常的祖细胞。 例如，运用X染色体失活模式和葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶分析，证明了子宫平滑肌瘤等肿瘤的单克隆性。 对骨髓瘤患者浆细胞产生相同抗体的观察，也提示它们来源于单个祖细胞。

尽管存在误判因素（如多个克隆竞争导致优势单克隆显现，或肿瘤细胞群的遗传不稳定性导致异质性），但一个被广泛认可的事实是，大多数人类肿瘤都是单克隆群体。

06 五、肿瘤细胞表现出能量代谢异常

大多数肿瘤细胞的能量代谢与正常细胞相比呈现出巨大差异性，即“有氧糖酵解”或Warburg效应。 正常细胞在有氧条件下通过糖酵解和三羧酸循环高效分解葡萄糖产生ATP，而在缺氧时则产生乳酸。 肿瘤细胞即使在有充足氧气的环境中，也主要将葡萄糖分解为乳酸，每分子葡萄糖仅产生2个ATP分子，能量学上很不经济。

这种代谢方式的合理性存在争议，可能解释包括：适应肿瘤内部的缺氧环境；积累糖酵解中间产物用于核酸和脂类等涉及细胞生长分子的生物合成。 肿瘤细胞高表达葡萄糖转运蛋白（如GLUT1）以摄取大量葡萄糖，放射学家利用此特性，通过注入标记的氟代脱氧葡萄糖（FDG）并在肿瘤细胞中聚集来检测肿瘤。 肿瘤细胞的生长依赖于丙酮酸激酶的M2亚型、高水平GLUT1和乳酸脱氢酶A，抑制其中任意一个都会减慢肿瘤生长。

07 六、癌症发生频率的差异性及其原因

一个人发生肿瘤的风险理论上很高，因为机体一生中经历无数细胞事件。然而，世界各地不同癌症的发病率差异显著，这表明并非所有癌症都由随机、不可避免的事件引起。

遗传因素和环境因素（包括生活方式）是造成差异的两大重要因素。移民研究显示，环境因素（生活环境和生活方式）是决定肿瘤发病率差异的主要原因。 例如，日本人移民美国后，其第一代子女患胃癌的风险已与周围美国人相差无几。 流行病学研究估计，只要处于与中国女性相似的生活环境和生活方式，85%发生于美国的乳腺癌理论上是可以避免的。

08 七、特定的致癌因素与生活方式

某些物理、化学致癌因素以及生活方式能提高患癌风险。早在18世纪，医生就注意到鼻癌与长期过度吸烟、阴囊癌与烟囱清洁工职业暴露的相关性。 19世纪末，人们确定某些职业暴露和生活方式是一些肿瘤发生的原因。

20世纪的研究发现了越来越多的致癌物质，如X射线、放射性矿石、特别是烟草。 19491950年的流行病学研究证实，重度吸烟者患肺癌的风险比不吸烟者高20倍。 随后的研究又发现了一系列与某些癌症强烈相关的环境和生活方式因素。

20世纪初，研究发现煤焦油冷凝物能在家兔耳部皮肤诱发恶性肿瘤，首次实现了化学物质致癌的人工诱导。 随后的研究从煤焦油中提炼出几种强致癌组分，并在烟草燃烧产物中发现了同样的物质。

对果蝇的遗传学研究取得关键进展，发现X射线和某些烷化剂能诱导基因突变，且这些物质对实验动物有致癌作用，这促使遗传学家推测肿瘤是一种基因突变疾病。 1914年，Theodor Boveri就曾提出癌细胞可能是一种突变细胞。 1960年在慢性髓细胞白血病中发现的特征性费城染色体，为这种关联提供了线索。

1975年，Bruce Ames开发的沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）证明，许多致癌物同时也是致突变剂，且致癌能力与致突变能力之间存在显著的正相关关系。 这支持了致癌剂通过诱导基因突变而致癌的观点。然而，并非所有致癌化合物都能诱导突变，约40%的致癌物在Ames试验中无致突变能力，表明一些致癌物通过非遗传机制（促癌作用）促进肿瘤发生。

Ames试验还揭示，许多日常食物中的天然成分和人工成分具有致突变能力，植物中存在的成千上万种有毒化学物质构成了其防捕食系统，但具有导致基因突变的副作用。 这提示，很大一部分人类癌症的发生可能是由于摄入直接或间接致突变进而致癌的食物。

09 结语

癌症的本质是正常细胞在多种因素作用下，逐步背离机体发育规则，获得不受控增殖能力的过程。它起源于自身正常组织，经历从增生、化生、不典型增生到侵袭和转移的多阶段发展。大多数肿瘤呈单克隆起源，并表现出独特的能量代谢异常。不同人群癌症发病率的巨大差异主要归因于环境和生活方式因素，而非遗传因素。物理、化学致癌物以及病毒等因素，通过诱导基因突变或非遗传机制，驱动了细胞的恶性转化。从Theodor Boveri的早期设想到Ames试验的验证，基因突变在癌症发生中的核心作用逐渐被揭示。理解癌症的本质，即理解正常细胞生长调控如何被破坏，是发展有效预防和治疗策略的基石。

参考资料：

1. 《The biology of CANCER》second edition. Robert.A Weinberg

2. 《癌生物学》詹启敏 刘芝华 主译